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磷酸类分子的发现与发展

天然产物中有许多含有碳-磷键的化合物，它们在医学和农业中得到了广泛应用。近年来，随着多个该类化合物的生物合成基因簇被克隆，人们对这类化合物的生物化学和生物学特性有了进一步的了解。

图1    生物活性膦酸盐及常见中间体的化学结构

其中，磷酸类和次磷酸类化合物是一类尚未被充分开发的生物活性物质，它们具有非常高的稳定性，可以耐强酸强碱、耐高温，不容易被水解或代谢。

与此同时，C-P化合物通常具有较高的结合亲和力，因此常常能作为强有力的竞争性抑制剂，是持久性药物分子或酶抑制剂的理想候选（图1）。

鉴于C-P类化合物与磷酸酯及羧酸类似物在结构上的高度相似，其在细胞代谢和信号调控中具有广泛的作用靶点，在蛋白磷酸化和蛋白水解等关键生理过程中展现出巨大应用前景。

膦酸结构的药理活性

鉴于C-P类化合物与磷酸酯及羧酸类似物在结构上的高度相似，其在细胞代谢和信号调控中具有广泛的作用靶点，在蛋白磷酸化和蛋白水解等关键生理过程中展现出巨大应用前景。

抗炎剂：高效糜蛋白酶抑制剂

在炎症过程中，促使炎症疾病加剧的关键因素是蛋白酶与抗蛋白酶之间的失衡。而在炎症当中，尤其是肺炎，过度的糜蛋白酶可能会导致肺部组织的进一步损伤，因此它已成为抑制细胞外基质破坏和组织重塑的潜在治疗靶点。

其中，肥大细胞与中性粒细胞是诸多疾病中关键的炎症参与者，通过释放大量有害的丝氨酸蛋白酶，破坏组织功能和结构进一步加重病情。基于这一机制，开发一种能够同时抑制中性粒细胞与肥大细胞的双重抑制剂是研究前沿的策略之一。

图 2  Fosinopril的结构和生物转化途径

在此背景下，研究者识别出一种强效的非肽类小分子抑制剂RWJ-355871（图 2），以二乙基-1-萘甲基膦酸酯为起始反应物，并用用正丁基锂（BuLi）进行锂化，随后与 2,3-萘甲酸酐（2,3-naphthoic anhydride）反应生成中间体A，通过苄酰化保护反应生成中间体 G，与甲ji碘烷基化反应得到中间体H，最后通过脱Boc与缩合反应得到目标化合物RWJ-3558713。

其中，磷酸酯中间体A所含有的磷酸酯部分是RWJ-355871分子中最重要的极性基团之一，有助于其与蛋白酶活性位点形成稳定的氢键或离子作用。

抗AD药物：BACE1 靶点新型抑制剂

阿尔兹海默病（AD）一直以来是医药领域的研究重点，目前在AD治疗方面最新且最重要的研究进展集中在以BACE1 为关键靶点的药物开发上。

β-分泌酶（BACE1）是β-淀粉样蛋白（Aβ）产生所必需的酶类，在AD患者的大脑和体液中存在较高的浓度和活性水平，广泛表达于中枢神经系统，尤其富集于神经元，被认为是值得研究的AD治疗靶点。其中最有效的 BACE1 抑制剂之一是 OM00-3(= 0.3 nM)，为第二代 BACE1 抑制剂。

图 3 BACE1的磷酰二肽等排体抑制剂设计

和合成路线

（具体反应条件请参考文献6）

Manzenrieder 等人随后报道了一种以膦酰二肽（PDP）同构体作为结构基础的新型BACE1抑制剂设计策略。其中，PDP同构体的合成始于 [1-[(苄氧羰基)氨基]-3-甲基丁基]膦酸（图3化合物1）的制备，通过六甲基二硅氮烷（HMDS）预处理生成双（三甲基硅基）膦酸酯（BTSP）中间体，再与甲基丙烯酸酯进行Michael加成制得关键结构2。

磷酸类前药与递药应用

酸类化合物通常带有负电荷、强极性，导致其生物膜通透性差，易在体内被清除，难以到达靶向组织，因此常常通过酯化的结构修饰提高脂溶性与吸收率。

Fosinopril就是一个典型的磷酸酯类前药（图 4化合物36），可用于治疗高血压，具有优异的口服生物利用度。在人体血浆、肠道和肝脏中，Fosinopril 可水解并自发降解，产生无毒副产物——丙酸和异丁醇，同时释放出活性形式 Fosinoprilat（图 4化合物37）。

Fosinoprilat是一种血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，可降低血压，它同时通过肾脏和肝脏代谢，消除半衰期约为 12 小时，使其成为治疗原发性高血压的优秀口服药物替代方案。

图 4 Fosinopril的结构和生物转化途径

结语：磷酸类中间体的未来展望

磷酸类中间体中的磷酸基团可以通过模拟肽类底物中可裂解酰胺键的四面体过渡态，成为结构上的等排体（isostere），这一特性成为了磷酸化合物在药物设计中极具指导性的结构理念。

这种磷酸结构已被广泛应用于骨质疏松、抗癌以及降压等领域的前药设计，并且在靶向药物递送方面也取得了显著进展，能够将活性药物有效地送达特定部位并维持合适浓度。

这些特性有助于进一步推动磷酸类中间体在阿尔茨海默病、艾滋病以及丙型肝炎等医疗领域进行理性药物设计，发挥治疗潜力。

磺酰胺类分子的研究背景

当前癌症治疗主要面临着耐药性和药物脱靶毒性两大主要挑战，而磺酰胺类化合物结构多样、药效广泛，有望成为更高效低毒的抗癌分子。磺酰胺类分子作为靶向药物和农药的主要活性成分，常被用作羧酸基团的有效生物等排体，能够避免羧酸基团的代谢不稳定性、跨膜扩散受限和毒性等问题。目前部分化合物已被开发为HDAC抑制剂以及拓扑异构酶II抑制剂等上市药物，在抗菌、抗癫痫以及抗肿瘤等领域中被广泛应用。

磺酰胺类衍生物一：芳香化酶抑制剂

乳腺癌作为全球女性中较为严重的恶性肿瘤之一，与体内雌激素浓度过高密切相关。而芳香化酶（Aromatase, 又称 CYP19）负责将雄激素催化转化为雌激素，在雌激素生物合成中发挥核心作用，因此，通过抑制芳香化酶来降低雌激素水平已成为治疗乳腺癌的有效策略。然而，尽管芳香化酶抑制剂展现出良好的临床疗效，但在长期使用过程中仍面临获得性耐药和一些副作用，近年来，基于磺酰胺基团优良的药物构效特性，研究者开发了多种基于磺酰胺的芳香化酶抑制剂。

图1    部分基于磺酰胺的芳香化酶抑制剂

Di Matteo 等人通过以已知的先导化合物SYN20028567为基础，设计并合成了一系列基于咪唑基哌啶结构的磺酰胺衍生物，通过半自动化高通量筛选（HTS）进行抑制活性评估，发现化合物3最具活性。此外，在 Pingaew 等人发现的构效关系基础上，Ghorab 等人又开发出一类含有色原烯（chromene）骨架的磺酰胺衍生物作为芳香化酶抑制剂，通过T47D 乳腺癌细胞系评估其抗增殖活性，发现这类化合物均表现出良好的芳香化酶抑制活性，其中化合物 4 和 5 表现最优。进一步的SAR 分析表明，在末端引入疏水性六元杂环或体积较大的苯基吡唑基团，有助于提高芳香化酶抑制活性和乳腺癌细胞的抗增殖作用。

磺酰胺类衍生物二：碳酸酐酶抑制

肿瘤微环境中的低氧特征在癌症的发生和发展中起着关键作用，癌细胞能通过降低胞内pH值并改变基因表达方式以适应对正常细胞不利的环境。其中，碳酸酐酶（CA）作为一类锌金属酶，能够通过催化二氧化碳与水的可逆转化反应来调节细胞内外的pH值。其中，CA IX和CA XII在多种肿瘤中表达上调，能促进肿瘤的生长、增殖、侵袭、转移，并使肿瘤细胞获得对放化疗的耐受性，因此被认为是重要的抗癌靶点，近年来已有大量以磺酰胺类结构为核心的抑制剂被开发出来。

图2    基于磺酰胺的碳酸酐酶抑制剂

Eldehna等人采用分子杂交策略设计合成了两类带有异吲哚酮基团的苯磺酰胺衍生物（图2化合物15和16），经过抑制活性测试，15a和16a分别是两个系列中对CA IX抑制效果最强的化合物。随后，该团队进一步合成了一系列含有异吲哚酮-噻唑烷酮结构的磺酰胺类化合物（图2化合物17），其对CA II和CA IX表现出更优的抑制效果。

杂芳基磺酰胺类的合成路径与优化

传统药物合成方法通常依赖杂芳基磺酰氯与胺制备磺酰胺（图 3A），但这种试剂并不稳定且具有毒性，不适合大规模的工业化操作。随后，一锅法合成策略（图 3B）以及基于铜催化的芳基硼酸和DABSO（硫代二亚磺酸盐）的方法被陆续提出，更有后来电化学氧化偶联法的发展（图 3C），这些方法为磺酰胺的合成提供了无毒替代路线。然而，尽管磺酰胺的合成技术已有显著进步，多杂原子杂芳基磺酰胺的合成仍是难题，需要更高效、温和且安全的策略。

图3    以往的磺酰胺类药物合成路线

N,N-二取代芳杂基磺酰胺合成新方法

氧化偶联合成法利用杂芳基硫醇和伯胺得到N-单取代磺酰胺，解决了 N-取代杂芳基磺酰胺的“初步构建难题”。然而进一步的取代却仍待探索。近年来，捷克科学院、帕拉茨基大学的Roman O. Iakovenko团队提出了微波促进的Fukuyama–Mitsunobu烷基化法，用于进一步合成N,N-二取代的苯并噻唑-2-基磺酰胺，尤其是结构不稳定的苯并恶唑磺酰胺，且产物且兼容立体选择性，保留光学纯度。该方法首先用烷基封住N-单取代磺酰胺上酸性较高的N-H，避免其结构受到周围环境影响而降解。

反应条件稍作修改后，成功转化为 (+)-17f，产率 48%，产物稳定 3个月。合成过程中用到的起始原料苯并噻唑-2-硫醇和烷基胺（alkyl amines），均为易得的大宗化学品，流程简单高效，条件温和，能够高效构建多种类型的杂芳基磺酰胺结构单元，预期将进一步推动其在药物化学等相关领域的开发与应用。

图4    N,N-二取代磺酰胺的合成

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参考文献

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2. 10.1002/cmdc.201200585IF: 3.4 Q2

3. 10.1016/j.ejmech.2015.08.010IF: 5.9 Q1

4. 10.1016/j.jinorgbio.2009.10.011IF: 3.2 Q2                                                                  

5. 10.1016/j.ejmech.2016.10.020IF: 5.9 Q1                                                                    

6. 10.1007/s00109-007-0281-3IF: 4.2 Q1                                                                      

7. 10.1039/d2ob00345gIF: 2.7 Q2

展会概况

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专业交流

      在本次展会现场，我们围绕医药中间体领域，与海内外行业客户展开了面对面的沟通与探讨，详细介绍了公司的研发实力与服务优势。未来，我们将继续以开放、专业的姿态，推动技术创新与产业发展，探索更多合作可能。

未来展望

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