新品发布 | 康宁多款新品将首次亮相2023CPHI

“第二十一届世界制药原料中国展”暨“第十六届世界制药机械、包装设备与材料中国展”（CPHI & PMEC China 2023）将于6月19-21日在上海新国际博览中心召开。

康宁将隆重推出多款最新研发和生产新品，6月19日上午11时，W5G02展位与您不见不散！

展馆地图

新品发布

New Product Release

二十多年以来，康宁AFR始终深入洞察客户需求，保持积极创新，凭借卓越的材料与制造实力，为行业带来本质更安全、生产更智能的连续流工艺开发平台和工业化整体解决方案。

此次展会，康宁AFR将重磅发布多款新产品，赋能客户创新，给行业带来无限可能。

针对制药行业，康宁公司新成立的“康宁连续制药科技（苏州）有限公司”将推出连续制药科技（“AFPT”）服务业务，以帮助CDMO和全球制药企加速研发关键原料和活性药物成分，为药物研发早期筛选化合物提供重要的实验数据、过程分析和技术咨询等服务，助力加速未来药物开发。

论坛预告

Seminar

论坛将围绕绿色、低碳、可持续发展新格局下的绿色化学前沿科学与技术展开全面讨论。汇聚我国化学工作者在绿色化学领域的最新进展和成果，并深入探讨所面临的机遇、挑战及未来发展方向，旨在加强学术界与产业界之间的交流与合作，推动我国绿色化学与技术的发展，为实现碳达峰、碳中和以及高质量发展目标贡献力量。

议程

林晓洋 化工邦 创始人兼CEO

12:50-13:00

致辞及开场

李原强 浙江瑞博生命科学技术有限公司 首席科学官 

13:00-13:45

制药企业绿色化学技术平台技术应用

伍辛军 康宁连续制药科技（苏州）有限公司 技术总监 

13:45-14:30

连续流技术赋能医药行业高质量创新发展

陈鹏 梅特勒托利多 自动化化学部技术专家

14:30-15:15

高质量数据助力DoE及放大建模，实现工艺高效优化

王瑞妍 华熙生物科技 生物活性物研发管理总监

15:15-16:00

合成生物学在医美和皮肤科的应用

倪国伟 默沃智造（上海）生物技术有限公司 创始人，CEO

16:00-16:45

酶法技术的产业化开发及发展趋势

CPHI China

更多详细信息,请持续关注“康宁反应器技术“公众号

康宁与印度制药巨头Dr. Reddy's流动化学技术中心展开合作

原创 康宁AFPT 

康宁AFPT

发布国内外连续制药科技的最新前沿发展，交流连续制药科技的应用，发布市场活动及培训信息。

康宁公司今天宣布将与Dr. Reddy's生命科学研究院的流动化学技术中心（DRILS FCT Hub）展开合作，该研究院是印度的一家非营利性研究机构，专注于加速流动化学在印度制药行业的应用。该中心将使用康宁G1微通道反应器平台作为其研究、培训和教育的工具，通过其教学和培训计划，帮助业内科学家、研究员以及学生，学习并掌握流动化学知识并应用于实践。

该技术中心于 2022 年 5 月与特伦甘纳邦政府、Dr. Reddy's Laboratories、Laurus Labs 和 DRILS 合作成立。该中心旨在发展和增强科学实践能力，以满足和提升印度化学品制造业的需求。技术中心汇集了来自化学和化工的多种先进技术，帮助制药和生物技术企业应对技术挑战，选择合适的化学反应，优选产品和技术，将现有批处理工艺转化为连续流工艺。

DRILS主任Srinivas Oruganti博士表示：“将康宁纳入DRILS合作，有望为技术中心带来各种机会，能够更安全地处理本质上危险的化学反应，同时优化反应动力学以实现超快化学反应。我们相信，这个特殊的联盟将能够创建突破性的举措，同时在有利的环境中促进学习和发展，与DRILS的核心价值观和目标保持一致。”

康宁微通道反应器（AFR）G1反应器平台专为早期的反应研究而设计，可节省能源、提高化学合成效率并降低生产成本。

“康宁致力于对学生与行业合作伙伴的教育，以帮助其实现AFR本质安全技术的连续流动化学的优势，”康宁印度董事总经理Sudhir Pillai说，“如今，印度排名前20位的原料药制造商中的大多数都应用了康宁AFR技术。我们相信加入流动化学技术中心将继续推动印度制药业的发展。

如今，印度越来越多地被称为“世界药房”，并且是快速增长的制药市场的所在地，使其处于全球生命科学行业的最前沿。印度在全球制药业中发挥着重要作用，根据 IBEF 的2022年制药行业报告，印度供应了全球50%以上的疫苗需求，占美国仿制药市场份额的40%，以及英国药品市场总额的 25%。康宁的AFR技术提供各种解决方案，帮助满足小型和大型实验室以及工业化连续制药的需求，以支持印度市场的持续增长。

该中心的流动化学培训研讨会现已开放注册，该研讨会将于2023年6月、8月、10月和12月举办。有关这些培训研讨会的更多信息，请联系：fct-hub@drils.org。

研究背景

将醛直接氧化酯化是有机合成的研究热点，但醛直接氧化酯化却常有以下问题：

• “贵”：氧化醛酯化的典型方法依赖于在不同氧化剂，如H₂O₂、叔丁基过氧化氢（TBHP）或O₂存在下的各种过渡金属催化剂，这种方法通常需要将昂贵的配体与特殊催化剂相结合；

• “危”：过氧化反应生产的过氧化物都含有过氧基（-O-O-），属含能物质。过氧化反应体系危险度已达到了四级或五级，而采用降低过氧化剂累积度的措施降低危险度很难保证不发生操作失误。

欧洲著名连续流专家，奥地利Graz大学C.Oliver Kappe教授开发了一种过硫酸原位生成并在线消耗，直接实现醛的氧化酯化连续流合成的工艺，大大降低了安全隐患。

该工艺可扩展到多种脂肪族和芳香族醛的转化，并通过多克级合成验证了其制备能力。

研究过程

01  过硫酸的生成

Oliver教授将H₂O₂与硫酸混合生成过硫酸。考虑到过硫酸的不稳定性和爆炸性分解的倾向，作者通过连续流反应器，实现过硫酸的原位生成与在线消耗，提高过硫酸的实用性，并将安全风险降至最低。

在连续流工艺开发之前，为了表征过硫酸的形成和分解，评估反应过程中潜在的安全隐患，作者使用反应量热仪探究了H₂SO₄-H₂O₂反应体系的热行为。

图1. 热量滴定试验

研究发现过硫酸的形成需要高于70°C (图 1)，过硫酸在生成后直接发生降解，反应焓(-271.5±10.1 KJ.mol^-1)包括过硫酸的生成和分解。

02  氧化醛酯化反应

装置搭建：在获得了足够的过硫酸形成与分解的数据后，作者搭建了连续流的反应装置：在甲醇存在下形成过硫酸并随后进行氧化醛酯化反应。

图2. 直接氧化酯化的连续流动示意图

实验中肉桂醛作为底物溶解在MeOH中，将H₂SO₄的MeOH溶液与H₂O₂溶液进行连续混合，分别泵入反应器。经反应器流出的反应液又通过加热且带有背压的反应线圈，最后反应液被导入含有饱和NaHCO₃水溶液以及MnO₂混合物的烧瓶中，进行反应的在线淬灭。

反应优化：作者对反应进行了优化，结果如下。

表1. 肉桂醛直接氧化酯化反应的优化

• 在反应温度为100℃，H₂SO₄和H₂O₂都只有2eq. 时，转化率可以达到100%，仅检测到少量的副产物氢肉桂酸(2) (table1，entry2)；

• 相对于H₂O₂，使用过量的H₂SO₄更加有利于反应。推测其原因是更加利于缩二甲酯的形成(table1, entry6, entry7)；

• 当H₂SO₄为2.4eq.，反应器温度达到120°C时，可以实现定量转化和97%的选择性(table 1, entry9 VS entry10)。

反应机理研究：通过对反应的研究，作者给出了可能的硫酸醛类氧化酯化反应的反应机理。

图3. 可能的反应机理

03  过硫酸氧化酯化反应拓展

作者进一步研究了多种脂肪醛以及取代芳醛作为底物的反应体系，验证过硫酸氧化酯化反应的实用性。

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表2. 取代芳醛作为底物的拓展研究

研究表明，该方法不管是对脂肪醛还是对芳香醛都有着广泛的实用性。

04  可持续性和对环境影响的研究

为了评估过程的可持续性和对环境的影响，作者研究了著名药物帕罗西汀合成中的关键中间体。帕罗西汀是一种选择性血清素再摄取抑制剂，广泛用于治疗抑郁症和惊恐障碍。

图4. 帕罗西汀的合成

对γ-硝基醛（5）氧化酯化制γ-硝基酯（6），作者利用连续过硫酸氧化酯化得到的数据和基于N-溴代琥珀酰亚胺（NBS）的氧化的文献数据，进行了分析E因子、过程质量强度（PMI）、反应质量效率（RME）、原子经济性（AE）和最优效率（OE）的比较。

表3. 可持续性和对环境影响的研究

结果表明，流动过程执行地更好。流动过程对环境更友好、产生的废物更少，因此更可持续。

研究小结

• 作者提出了一种过硫酸原位生成并在线消耗，直接实现醛的氧化酯化连续流合成的工艺。将过硫酸的安全隐患降到最低。

• 通过一系列脂肪族和芳香族底物的氧化酯化反应，验证了该工艺的拓展通用性，均实现了良好的转化率和较高的选择性。

• 连续流反应器的应用使过硫酸成为一种简单而有效的氧化剂，它在各种通量规模的合成应用都将成为可能。

• 流动过程对环境更有友好、产生的废物更少，因此更可持续。

参考文献：ChemSusChem 2023, 16, e202201868

研究背景

工艺强化是连续制造的一个重要方面，其目标是减少设备尺寸、成本、能耗、溶剂和废物产生。微反应器技术是工艺强化的一个重要手段，旨在通过工艺强化实施连续加工，并最终提供可持续的原料药规模化生产。

氯化物是原料药合成中的良好中间体，但由醇合成氯化物需要高toxicity和废物密集型氯化剂，如亚硫酰氯、磷酰氯、新戊酰基氯化物、Vilsmeier试剂、甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-[1,3,5]三嗪、DMF、草酰氯和HCN等。通常氯化剂以化学计量或过量使用，会导致大量有毒、有害废物的产生。

图1. 由氯化物产生的衍生物

理想的工艺是通过氯化氢（HCl）将醇转化为氯化物，这将最大限度地减少废物的产生。但这一过程需要解决氯化氢的腐蚀问题。

图2. 氯化氢（HCl）将醇转化为氯化物

为了解决氯化氢（HCl）在工艺过程中腐蚀问题，荷兰Technische Universiteit Eindhoven的研究者将操作平台分为干区和湿区来处理腐蚀性氯化氢。

微反应器为气液反应提供了一个很好的平台，它具有高的比表面积，从而获得高的传热和传质速率。此外，由于微反应器的持液体积小，在进行连续反应时只需要对持液体积加压，其本质安全的特性允许对广泛的工艺条件进行工艺强化研究。

一、氯化氢输送装置

纯态氯化氢对不锈钢和哈氏合金无害，然而当水分量上升到10ppm以上时，就会发生严重的腐蚀。因此，需要干燥的条件来防止设备的腐蚀。

作者将实验装置分为干区和湿区，干区作为氯化氢气体输送装置，湿区作为反应装置，避免了腐蚀。

图3. 氯化氢输送装置

为了防止湿气进入装置，所有接头均为世伟洛克VCR型，管道使用了¼” 尺寸的不锈钢管道。一个氮气瓶压力设置为40Bar，用于系统的启动和关闭。另外两个氮气钢瓶压力设置为15Bar，用于实验时对系统进行持续吹扫，以防止水分扩散到质量流量控制器中。并且在输送装置的最后一个阀门之后添加了一个内径为250μm的2m长的不锈钢尾管 。

为了加强水分子从管道表面的解吸，作者安装了一条真空管线。在开始操作和拆卸装置之前，采用了循环真空吹扫程序。

二、氯脱羟基装置

常压下，液体醇用图4中的氯脱羟基装置HPLC泵进行泵送。气液段塞流在Y-混合器中启动，并继续进入ETFE反应器。

图4. 氯脱羟基装置

微反应器由内径为762μm的ETFE管道制成。当使用内径为1mm的管道代替时，由于壁厚较薄，在操作时观察到气体逸出到了加热介质中。在进入背压调节器（BPR，最高可达16 bar）之前，让热产物流过30cm长的管道来进行冷却。

三、实验结果和讨论

理论上，气体在液体中的溶解度随压力增加而增加，随温度降低而降低。此外，在整个反应器中，气体会随着反应的进行而被消耗。随着温度的升高，由于气体的大量膨胀和快速的消耗，气体膨胀的程度和停留时间很难量化。因此，反应成功的唯一衡量标准是基于合成氯化物的产量，而停留时间是根据流动状态进行估计的。

图5. 氯化氢气体在1-丁醇和苯甲醇中的溶解度

图6. 气体和液体混合点到Y混合器的距离

使用气体的目标之一是最大限度地减少过量使用HCl。

• 作者之前用3当量盐酸进行的研究中，在120°C下停留15分钟，获得了99%以上的苄基氯产率；

• 将HCl气体的当量降低到1，相同的停留时间下，在60℃时为80wt%，在100℃时为89wt%；

• 由于气体的显著膨胀，导致停留时间显著缩短，因此没有对更高的温度进行研究；

• 二苄基醚是唯一副产物，其在60℃时的含量为3wt%，100℃时的含量为5wt%。

3.1 氯化氢过量对产物的影响

为了观察苄基醚的形成是否可以最小化，同时最大限度地提高苄基氯的产量，作者研究了氯化氢过量对产物的影响。

当量逐渐从1.0增加到2.0，100°C时副产物的形成没有变化。然后在1.1和1. 5当量下筛选不同的反应温度。

表1. 不同温度和氯化氢当量对苄基氯和二苄基醚的影响

表1中的结果表明，选择性不会随着氯化氢当量的增加而提高。当量增加时，反应器中的气体滞留量增加，这导致了停留时间略有减少。

3.2 压力对反应物、产物

和副产物重量分布的影响

随着压力从5Bar增加到16Bar，氯化苄的产量从79wt%增加到93wt%，而副产物的形成保持不变（3-4wt%）。因此表明，较高浓度的氯化氢增加了转化率，但对选择性没有影响。

图7. 压力对氯化苄（红色）和苯甲醇（蓝色）和二苄基醚（绿色）重量分布的影响

工艺参数优化的条件为：100°C、1.2当量氯化氢、20分钟停留时间和背压10 Bar，此条件下原料完全转化并获得96wt%的苄基氯。

3.3底物拓展范围

将苄醇的优化条件应用于一系列脂肪醇和苄醇。实验显示在苄基氯条件下，即100°C、10 bar背压和1.2当量的氯化氢。

图8. 底物拓展实验

当使用脂族醇时，观察到气体溶解度有显著降低，这导致在Y混合器和BPR出口处都出现大的气塞。气塞的增加使得停留时间大幅降低至5分钟以内。增加反应器的持液体积至10ml，控制停留时间在15-20分钟的范围内。

研究结论

1. 本文介绍了一种仅使用氯化氢气体的无溶剂连续工艺的开发，通过使用氯化氢气体代替有毒氯化剂，用于醇连续合成氯化物；

2. 将操作平台分为干区和湿区，用于处理腐蚀性氯化氢。干区用于输送气体和防止腐蚀，而湿区用于进行化学转化；

3. 使用氯化氢气体代替盐酸使得氯化氢当量从3减少到1.2。在20分钟的停留时间内，苄醇完全转化，并生成96wt%的苄基氯；

4. 该连续工艺不使用溶剂，并且仅生成唯一的副产物水。此工艺是一种典型的绿色工艺，且具有一定的底物拓展性。

参考文献：DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00014

1．研究背景

3-位取代的γ-氨基丁酸衍生物（GABA）具有显著的药物相关性，例如抗痉挛药物巴氯芬，抗焦虑药物菲尼布特等。这类手性GABA类似物的手性中心引入通常涉及催化对映选择性共轭加成，可以使用廉价且容易获得的非手性组分更直接地获得手性关键中间体。

硝基甲烷与α,β-不饱和醛的不对称Michael加成使用γ-硝基醛作为关键手性前体，随后进行氧化和还原两步反应转化为所需的GABA类似物（图1）。

图1：GABA的合成

欧洲连续流名家C.Oliver Kappe教授团队，通过固载手性催化剂的方法，以及双氧水和甲酸在线生成过氧甲酸，再原位氧化的实验方案，开发两步叠缩的连续流工艺来制备光学活性的γ-硝基丁酸 - GABA类似物菲尼布特和巴氯芬的关键中间体。

2．研究过程

2.1 迈克加成-连续工艺开发

选择聚苯乙烯负载的顺-4-羟基二苯基吡咯TBS醚作为催化剂，将催化剂1置于Omnifit玻璃柱中，使用反式肉桂醛-硝基甲烷偶联物加成作为模型反应，考察不同反应条件的影响。

优化的结果为：在100μL.min⁻¹（14 min停留时间）的流速，65°C温度条件下，将硝基甲烷降至5当量，可达到100%的转化率和97%ee，无副产物形成。 

图2. GABA流动合成示意图

在合适的实验条件下，拓展三个不同的底物，并连续运行了2.5h，每个反应都获得了高收率（高达95%）和优异的ee（高达97%）。

并且在克级规模（分别为6.29、6.87和7.22g）上获得了手性γ-硝基醛，且无需色谱纯化。大规模合成提供了≥2.52g.h⁻¹的生产率，整个实验的累积周转数（TON）为158。

2.2 氧化反应-连续工艺开发

对于氧化过程，作者采用双氧水和甲酸在线生成过氧甲酸，并原位氧化的实验方案。

图3. 氧化反应条件优化

实验中获得的反应条件为：醋酸5eq，背压5bar，反应温度100℃，在5mL持液体积的盘管中停留时间15min，最终得到100%的转化率和100%的选择性。

在制备规模氧化反应中，该条件被证明适用于所有三种手性醛，并且在简单蒸发后以优异的产率和产量获得所需的γ-硝基丁酸。

2.3 叠缩工艺开发

作者将两步连续流工艺中合适的反应条件进行串联叠缩：

1. 硝基甲烷和肉桂醛衍生物的有机催化不对称Michael加成在无溶剂条件下进行，反应物通过填充有催化剂的加热塔；

2. 相对于物料醛的流速，H₂O₂以1当量、甲酸以5当量分别单独进料，实现过氧甲酸的在线合成和原位消耗；

3. 离开催化剂塔的反应混合物与合并的甲酸/H₂O₂混合，通过加热的反应盘管，在盘管中同时发生过氧甲酸的生成和醛的氧化。

图4. 两步连续工艺

该叠缩反应工艺在三种底物的反应中，分别稳定运行1小时后，获得较高产率，且目标γ-硝基丁酸（≥96%）有优异的ee（≥97%）。

3. 研究总结

1. 作者开发了γ-硝基丁酸衍生物的两步连续流叠缩工艺，获得了高的收率和选择性；

2. 双氧水和甲酸在线生成过氧甲酸并原位消耗，提高了反应的安全性；

3. 通过固载催化剂的应用，减少了反应溶剂的使用，工艺绿色环保；

4. 本方法具有一定的通用性，可实现多种化合物的合成和放大。

参考文献：Org. Lett. 2020, 22, 8122-8126