邦泰生物工程（深圳）有限公司

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说明：本文转自仙居产业标准信息公共服务平台，仅供学习参考，相关信息以原文为准

2.3  还原反应

将羰基化合物立体选择性还原成特定构型的醇

还原剂一般是还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）

工业上的酶催化还原一般是以微生物的整细胞直接用于反应体系， NADPH可通过微生物的葡萄糖代谢而循环再生使用

还原反应实例

HMGCoA还原酶抑制剂他汀类降血脂药（1） 他汀类侧链的合成

利用Lactobacillus brevis中的脱氢酶（ADH）立体选择性还原6-氯-3,5-二氧代己酸酯的5位羰基，99.5% ee，收率72%

异丙醇作为氢的供体

Lactobacillus kefir有两个脱氢酶（ADH），可将3位和5位羰基同时立体选择性地还原成3R,5S-二羟基，收率85%，ee 95%

相反构型的合成

利用Baker酵母菌可以立体选择性还原5位羰基生成相反构型(5R)的还原产物

（2） 左羟丙哌嗪的合成

羟丙哌嗪作为镇咳药已使用多年

研究表明(S)-(-)-异构体左羟丙哌嗪不仅保持镇咳活性，且对中枢神经系统的副作用小

（3） Talampanel的合成

Talampanel

Eli Lilly公司研制的5H-2,3-苯并二氮卓类化合物，用于震颤麻痹、惊厥和焦虑症的治疗

目前处于II期临床

Talampanel的合成

(S)-1-(3,4-亚甲二氧苯基)-丙烷-2-醇是合成Talampanel的重要原料

利用Zygosaccharomyces rouxii中的还原酶立体选择型还原羰基，ee值大于99.9%

2.4  氧化反应

酶催化的氧化反应可以选择性氧化双键或某些非活泼的碳氢键，生成特定构型的羟基化合物或环氧化物

实例

（1） 卡托普利（Captopril）的合成

卡托普利（Captopril）

卡托普利是Bristol-Myers Squibb公司开发的抗高血压药物

是血管紧张素转化酶抑制剂，临床应用广泛

卡托普利的合成

铜绿假单胞菌可立体选择性氧化异丁酸成(R)-2-甲基-3羟基丙酸，是合成卡托普利的重要中间体

（2） 可的松（Cortisone）的合成

可的松（Cortisone）

可的松是肾上腺皮质激素类药物

也是合成某些甾体药物的重要原料

可的松的合成

C11位α-位羟基化是关键步骤

用黑根酶（Rhizopus nigricans）中的11α-羟化酶催化16α,17α-环氧黄体酮转化生成11α-羟基化物

该方法在我国已用于工业化生产

（3） 左色满卡林(levcromakalim)的合成

左色满卡林(levcromakalim)

色满卡林是钾通道开启剂，具有降血压和扩张支气管的活性，但对心脏有副作用

2个手性谈碳，药物是一对反式对映体组成的消旋体

Levcromakalim是色满卡林的trans-3S,4R-异构体具有更好的抗高血压活性

levcromakalim的合成

(3S,4S)-环氧化物是合成levcromakalim的重要中间体

微生物Corynebacterium sp. ATCC 43752选择性氧化吡喃环上的双键，生成构型为(3S,4S)-环氧化物，收率60%，光学纯度92%

2.5  还原氨化反应

酶催化的的还原氨化反应是指在氨的参与下将羰基直接转化为胺基，并具有特定的空间构型

实例：奥帕曲拉（Omapatrilat）的合成

奥帕曲拉（Omapatrilat）

奥帕曲拉是Bristol-Myers Squibb公司开发的抗高血压药物

抑制血管紧张素转化酶和中性内肽酶发挥药理作用

4个手性碳，均为S型 奥帕曲拉的合成  Thermoactinomyces intermedius的苯丙氨酸脱氢酶立体选择性还原氨化羰基生成L-氨基酸中间体

需氨和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）的介导

Pichia pastoris甲酸脱氢酶使得NADH可以循环利用

该步酶催化反应的收率90%以上，ee值大于99% 

3  展望

酶催化的立体选择性反应在新药研究中已得到了广泛的应用，而且已有成功用于工业化生产的实例，如可的松等。相信随着生物技术的进一步发展，将会有更多的酶被用于手**物的合成。

说明：本文转自仙居产业标准信息公共服务平台，仅供学习参考，相关信息以原文为准

1  酶催化的优点

反应条件温和，立体选择性好

可避免消旋化、异构化以及重排等副反应

酶可循环使用

不用或少用有机溶剂，三废污染少，称为绿色化学

工业用酶大部分来自微生物，少数来自植物和动物，并可通过基因工程和蛋白质工程等现代生物技术大规模生产

2  酶催化合成手**物的反应类型

2.1  水解反应

在酶催化手性合成中应用最为广泛

水解酯、环氧化物等，分离得到光学纯的单一异构体

反应一般在水中进行，水分子参与反应，有时也在水相中加入有机溶剂以增加底物的溶解度

水解反应实例

（1） 阿巴卡韦(Abacavir)

阿巴卡韦是GlaxoSmithKline公司开发的核苷类抗病毒药物

2个手性碳，(1S,4R)-异构体

用于治疗HIV感染

阿巴卡韦的合成

环戊二烯和乙醛酸经Diels-Alder加成后得一对对映体A和B，丁酰化得C和D

脂肪酶Amano PS 催化下，C被水解，产物A溶于水，D 不被水解，油状物，两者可方便分离

中国医药工业杂志，2007，38:1

水解产物A是合成阿巴卡韦的重要中间体

未水解异构体D可以进一步衍生作为合成HMG-CoA还原酶抑制剂他汀类降血脂药物的重要中间体 

（2） 吗啉噁酮(Linezolid)

Pfizer公司开发的噁唑烷酮类抗菌药物，2000年在美国上市

(R)-正丁酸缩水甘油酯是合成吗啉噁酮的重要原料

吗啉噁酮的合成

脂肪酶催化下，选择性水解(S)-丁酸缩水甘油酯，(R)-型异构体不水解，用有机相/水可分离

经本课题组的工艺改进，该反应已用于工业化生产

（3） (R)-SQ 32926

(R)-SQ 32926是口服有效的抗高血压化合物

结构与临床上广泛使用的1,4-二氢吡啶类钙离子拮抗剂相似

该化合物只有R构型发挥药理作用

(R)-SQ 32926的合成

（4）卡多曲

消旋卡多曲是治疗腹泻的药物，1993年上市

(R)-卡多曲可调节胃肠道功能紊乱

(S)-卡多曲则具有抗高血压活性

(S)-卡多曲的合成

2-苄基-1,3-丙二醇的2位碳是潜手性中心

荧光假单胞菌中的脂肪酶可以立体选择性水解一个酯基，生成(S)-异构体

（5） R-氟比洛芬(R-Flubiprofen)

非甾体解热镇痛药，上市药品为消旋体，S型有效

R型没有解热镇痛作用，但可有效抑制肠道肿瘤、前列腺瘤细胞的生长，并可抑制Aβ-42淀粉样蛋白，且没有胃肠道不良反应，目前处于治疗前列腺癌和阿尔茨海默病的Ⅲ期临床研究

R-氟比洛芬的合成

中国医药工业杂志 2007, 38(3):181

（6） 地尔硫卓(Diltiazem)

降压药地尔硫卓的合成

Bioprocess Biosyst Eng 2006,28:341-348

（7） D-0870

三唑类抗真菌活性化合物,曾进入临床II期

(S)-环氧化合物是合成D-0870的重要中间体

D-0870的合成

黑曲霉菌环氧水解酶作用下，消旋体的(S)-型异构体保留，而(R)-型异构体中的环氧被水解成二醇

二醇可转化为(S)-环氧化合物，原料的利用率得以提高

2.2  酰化反应

酰化含有潜手性中心的化合物生成手性酯

立体选择性的酰化消旋体中的一个异构体

实例

（1） 泊沙康唑的合成

泊沙康唑(Posaconazole)

抗真菌药物,口服混悬剂2005年底在欧洲上市

4个手性碳，16个立体异构体，临床用的是四氢呋喃环两个手性碳构型均为R，五碳侧链的两个手性碳构型均为S.多种合成方法，中国医药工业杂志 2006,37:125-133

酶法合成

泊沙康唑的合成

（2） (3R,5S)-氟伐他汀的合成

氟伐他汀钠(Fluvastatin sodium)

结构中有两个手性碳原子，药物是两羟基处于顺式的一对对映体

有药理活性的是(3R,5S)型，而其对映体(3S,5R)无药理活性

(3R,5S)-氟伐他汀的合成

（3） 帕罗西汀的合成

抗抑郁药物，选择性5-HT再摄取抑制剂

(-)-trans-(3S,4R)-异构体

帕罗西汀的合成

（4） Ionafarnib的合成

Ionafarnib

Schering-Plough公司研制的法呢基蛋白转移酶抑制剂

II期抗肿瘤临床

R型

Ionafarnib的合成

作者：   来源：中国教育装备采购网   发布者：管理员   日期：2015-03-16 

　一、 生物化工及其特点

生物技术是以生命科学为基础，应用自然科学方法及工程学原理，通过生物剂对生物原料进行加工，从而提供产品或为社会服务的技术。利用生物化学基础研究的成果，结合生物学和化学工程技术生产对人类有用的化工产品，从而形成生物化工这一化工领域中的新兴产业。

生物化工的特点

原料可再生性：采用生物技术生产化学品一般都以光合作用产物及其加工品等可再生资源为原料，如淀粉、糖蜜、农作物的秸秆等，有利于经济的可持续发展，促进农业产业化发展。

生产过程温和：在菌种的作用下，生产过程一般都在常温常压下进行，区别于许多化学反应需在高温、高压、强酸、强碱等剧烈条件下进行，因而安全性极高。

反应专一性：由生物酶催化反应一般都有很好的专一性，不仅有底物专一性，而且还有立体化学专一性，因此现代生物技术过程副反应极少。

设备同一性：生物技术生产化学品的设备一般都很相似，常可更换生产品种，而不像传统化工设备有明显的专一性。

二、生物化工的应用领域

医药：抗生素，如青霉素、四环素，胰岛素，干扰素，生长激素、各种生长因子和**等;1997年生化药物的市场营业额达130亿美元，约占全球生物化工产品总销售额度33%。生物药品的最大特点是毒副作用小，对人体安全，符合当今人们崇尚自然的心理，预计今后该市场仍将以年递增8%左右的速度发展。

氨基酸：赖氨酸、谷氨酸、苏氨酸、精氨酸、脯氨酸、L-苯丙氨酸等，其中赖氨酸的全球年消费量达40万吨，谷氨酸的消费量为150余万吨，苏氨酸的消费量也在1万吨/年以上。生物法氨基酸将继续增长。

酶制剂：酶是由细胞产生的蛋白质性质的生物催化剂，具有专一性和高效性，已被大量用于发酵、食品、医药、化工等部门。目前工业化生产的酶制剂有蛋白酶、淀粉酶、异构化酶、脂肪酶、纤维素酶等产品，现市场销售额近20亿美元，其中洗涤剂工业用酶约占三分之一的市场，预计今后全球酶制剂生产将以6～8%的速度发展，而且产品的应用领域将不断扩大。

生物农药：农药工业的重要组成部分，我国现可生产12种产品，主要有苏云金杆菌、井岗霉素、赤霉素、阿威菌素等，其中井岗霉素的产量居世界第一位，阿威菌素大量出口国外，在国际市场上具有较大的影响。

有机酸：采用生物化工技术生产的有机酸主要有柠檬酸、乳酸、衣康酸、谷龙酸(维生素C前体)等产品，其中柠檬酸的全球产量已达80余万吨，产品广泛应用于食品、医药、轻工等部门，并将继续保持良好的发展势态。

有机原料：全球乙醇的生产仍以发酵方法为主，特别是在美国、巴西及农产品比较丰富的我国，发酵酒精占总能力的85%以上。与石油化工路线相比，微生物发酵工艺生产的乙醇具有较强的竞争力，特别是以可再生的农副产品为原料，不存在资源枯竭的问题，是缓解石油供应紧张的办法之一。

其它：黄原胶、结冷胶、赤藓糖醇、微生物多糖等产品也具有市场前途。

三、国外现状及发展趋势

经过二十多年的发展，国外生物化工已得到了较大的发展，现在生产的产品多得难以统计。如生物农药包括杀稻瘟素-S、春日霉素、多氧霉素、有效霉素等达50多种。有机酸类有30-40种，如柠檬酸、乳酸、琥珀酸、α-酮戊二酸，延胡索酸、苹果酸、衣康酸、葡萄糖酸、异抗坏血酸、抗坏血酸、酒石酸、曲酸、脂肪酸、巴西基酸、水杨酸、癸二酸、已二酸、γ-亚麻酸、透明质酸等;氨基酸类有赖氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、谷氨酸、苏氨酸、脯氨酸、异亮氨酸;酶制剂品种繁多，日本工业生产酶多达60多种，如糖化酶、淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、纤维素酶、葡萄糖异物酶、氨基酰化酶、富马酸转化酶，青霉素酰化酶、各类诊断用酶;微生物多糖类如黄原胶、结冷胶;其他如丙烯酰胺等。

近年来，生物化工在生物技术中的地位正在上升，或者说生物技术正在从传统医药、农业向生物化工方面逐渐转移。其中影响较大的是荷兰Purac公司生物法生产L-乳胶，已与美国Gagill公司合资建设3.4万吨L-乳酸装置，并计划进一步发展到6.8万吨。L-乳酸新的市场主要是用于生产可生物降解的聚乳酸作塑料使用，这在美国等地已有工业生产，产品已上市应用。另一重要市场是利用乳酸无毒，可生物降解，蒸馏易回收特性，使乳酸酯用于电子线路板和金属脱脂，以取代氯溶剂。另外杜邦公司与杰宁科尔公司合作采用生物法生产1,3-丙二醇，进一步生产PTT树脂。 PTT树脂与传统的PET树脂用途相似，成本较低。其技术开发已近成功，预期今后将对聚酯生产产生重大影响。

国外生化反应器已进入新一代研究开发阶段，其突破将实现大批量生物技术生产石化二次产品，其影响难以估计。有报道，不久将来20%的化学品将由生物技术进行生产。总之，21世纪生物化工将是重大的化工产业。

四、国内发展现状

生物技术在我国同样受到高度重视， 1986年开始实施的“863”，高科技发展计划中，生物技术是其重要组成部分。十多年来，生物技术研究开发一直跟踪世界先进水平，采用有限目标和重点突破的战略方针，在医药、农业、化工方面，共资助中试开发项目七十余项。现已投入市场的医用基因工程药物共10个，基因工程**3个，尚有一批处于临床研究中。农业基因工程技术已有3项进入商品化生产。在生物化工方面，已经形成一批科技成果。如农药方面，有苏云金杆菌、灭稻瘟素-S、春雷霉素、多氧霉素、井岗霉素、盐霉素、赤霉素、浏阳霉素、华光霉素、公主岭霉素、农抗120，植物细胞分裂素， 7051杀虫剂、金核霉素等，在农药领域发挥了重要作用。饲用抗菌素如金霉素、杆菌肽锌、盐霉素、马杜拉霉素、泰乐霉素、土霉素碱等，除满足内需外，有些产品如金霉素在国际市场上占有重要地位。在有机酸方面，我国柠檬酸占世界总产量约1/3，产品70-80%用于出口，对世界市场有较大影响。VC生产技术和生产能力在世界上都有重要地位，异抗血酸及其钠盐也有相当的生产规模。抗坏血酸(VC)和异抗血酸如在食品方面进行应用开发(国外应用专利已达数百个)，其前景仍为乐观。衣康酸、巴西基酸、世界上只有极少数国家从事工业生产，我国在生产技术和生产规模方面在世界上都有重要地位。L-乳酸近年技术已有重大进步，发酵法甘油新技术有较大进展。酶制剂方面，我国食品行业所需酶制剂已有相当基础，制剂品种已达70多个，总生产能力20多万吨。新的酶制剂品种如碱性蛋白酶和碱性脂肪酶已有初步基础。微生物多糖类中黄原胶在激烈竞争中已形成3-4家骨干生产企业，国内市场已初步打开，国际市场已有开拓。其他微生物多糖品种如结冷胶、PSI231、β-CP、短梗酶多糖，产粘短杆菌多糖，HL4423多糖等也有一定程度的技术和应用开发。另外，生物法聚丙烯酰胺已可实现工业化生产。特别是生物化工重要品种赖氨酸生产技术已有重大突破，单套反应器为200M3，广西赖氨酸厂总生产能力达万吨级，已跨进世界大工业生产行列。

从总的情况来看，在短短的十多年中，我国生物化工取得了举世瞩目的进步，科研开发活跃，总体生物化工技术水平在世界上占有重要地位。工业生产得到了快速发展，我国已成为许多重要生物化工产品的生产大国。产品应用市场随着食品、饲料、纺织、日化、石油、环保等领域产业升级而发展很快，许多产品已迅速打开了国际市场。化工行业十分重视生物化工的发展。十多年的努力对于调整化工产业结构，培育新的经济增长点发挥了重要作用。但目前我国生物化工仍存在许多问题，主要有：

总体生产规模不大，在化工行业中所占比例尤小。

科研、生产结合尚不紧密，许多科研成果尚等产业化。

许多生产的产品远达不到经济规模，影响国际竟争能力。

国内应用技术开发薄弱，影响快速增长，国外市场开拓不足。

许多地方对生物技术，生物化工的重要性认识不足。与上海市多年前就把生物工程列为新的经济增长点有明显的差距。中科院院长曾指出利用信息技术新材料和生物技术为代表的高技术改造传统产业是我国最为紧迫的任务，许多地方这种紧迫感尚有不足。