溃疡性结肠炎发病机制研究进展

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)是临床消化系统常见的疑难重病，以反复发作的腹痛、腹泻、黏液血便，伴里急后重为主要临床表现的一种肠道非特异性炎症性疾病，属于炎症性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)之一。研究表明，环境、感染、肠道菌群失调等因素针对遗传易感者会激活其免疫系统，分泌炎性因子，其与UC的发病密切相关，包括促炎因子和抑炎因子，它们彼此作用引起结肠黏膜的损害，导致UC发生。在这个过程中，结肠自身的黏膜保护作用也会受到损害，其黏膜屏障的损伤也是导致UC发生的重要机制。

1、遗传因素

UC具有家族聚集现象。系统家系调查显示UC血缘家族的发病率较高，5%~15%患者血缘家族患有该疾患，而且同卵双生人群显著高于异卵双生人群。UC的发病亦具有种族差异性：白人发病率明显高于黑人，约是其发病率的3倍；犹太人明显高于非犹太人，约是其发病率的3~5倍。UC的发生具有一定遗传易感性，是多个基因共同参与作用的结果。目前基因图谱研究发现多个基因易感区及易感基因与UC相关，相关基因有TNFSF15、IL-23R、1p36、21q22、IL-12B、DLG5、多药耐药性基因1(MDR1)等。这些基因及其表达产物参与UC的发生及发展。目前对UC基因治疗的研究重点是基因载体的选择、基因表达的稳定性、基因转导的高效性以及基因治疗的安全性等，目前仍在研究中。

2、环境饮食因素

UC的发病具有地区差异性，一般而言，城市高于农村，发达国家高于发展中国家，欧美地区高于亚非地区。流行病学调查提示饮食因素是UC发病率地区差异性的主要原因之一。研究显示，高动物脂肪及蛋奶制品摄入增加UC的患病率，具体机制尚不明确，可能与饮食结构对肠道黏膜、肠道免疫及肠道微环境产生影响相关。尼 古丁能够降低肠道通透性，减少前列腺素E2分泌，抑制自然杀伤细胞和中性粒细胞活性等，所以吸烟可能是UC的保护因素。

3、感染因素

普遍认为感染是UC发病的启动因子，继发引起肠道免疫反应和炎症反应。但至今没有发现直接或特异性的病原体及感染因子。有研究显示UC可能与细菌（结核分枝杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、大肠杆菌、双链球菌、志贺菌等）、病毒（巨细胞病毒、麻疹病毒、EB病毒）及致病寄生虫等有关，这些微生物及其产生的毒素作用于机体可引起与UC相似的肠道炎症，表明微生物感染是UC的重要病因之一。研究显示抗生素可缓解活动性UC症状。

4、黏膜屏障

肠黏膜屏障是机体防御外源侵袭的首道防线。肠道黏膜屏障主要涉及到肠黏膜上皮间的紧密连接及肠道黏液层。紧密连接蛋白，以Occludin蛋白为代表，通过其外环的拉链式结合使细胞旁严密封闭，同时参与紧密连接相关蛋白的信号调节，Occludin蛋白属于机械屏障，其数量和分布决定着黏膜结构的完整性及防御性能。Occludin蛋白缺乏则成纤维细胞不能形成典型的紧密连接，从而肠黏膜屏障功能受损，增加了病源微生物及其产物对肠道黏膜的侵袭，进一步促进UC发生及发展。肠道黏液层是肠道表面多种粘蛋白构成的肠道的保护层，包括外黏液层和内黏液层。后者最为重要，主要由杯状细胞分泌的网状MUC2黏蛋白组成，其是一种高度糖基化的糖蛋白，属于化学屏障的一种，起到维持肠道菌群平衡、防御内源性及外源性病原微生物侵袭、保持黏膜完整性的作用。结肠黏液层结构、功能和完整性的破坏，结肠黏膜将受到病原菌刺激，继而产生免疫炎症反应，将导致UC的发生。

5、生物屏障

人类肠道微生物以细菌为主，菌株高达1000余种，具有保持结肠黏膜完整性和调节肠道代谢及免疫的作用，是结肠黏膜的生物屏障。有研究指出，IBD患者粪便微生物种类减少，厚壁菌减少为著，肠道菌群总体负荷量减弱，优势菌群的稳定性受损。研究报道UC活动期有害菌如类杆菌和梭状芽孢杆菌显著增多，有益菌株如双歧杆菌及乳酸杆菌明显缺乏，提示肠道菌群的类别与UC的发病及加重相关。更有学者提出，UC患者早期就存在肠道微生态的改变，包括肠道菌群组成比例及其功能的改变，肠道菌群失调是UC发病的始动和持续因素。肠道菌群失调，有益菌减少，致病菌增多，致病菌分泌肠毒素，能够直接损伤肠上皮细胞，破坏肠黏膜完整性。同时使肠通透性增高，致使病原菌侵袭，诱发一系列炎症及免疫反应。肠黏膜通透性增高还可使肠道细菌及其代谢产物移位，后者进入肠肝循环，进一步损伤肠黏膜屏障。另外，细菌的种类、数量和功能异常，将影响肠上皮细胞能量代谢及免疫调节功能。

6、免疫屏障

肠道黏膜免疫系统在UC的发生、发展、转归过程中发挥重要作用，主要为肠道分泌细胞因子以及肠道免疫细胞。研究发现，免疫细胞（如淋巴细胞、单核细胞等）和某些非免疫细胞（如血管内皮细胞、表皮细胞）经刺激后可合成一类高活性、多功能的小分子多肽类或糖蛋白类物质及细胞因子。UC发生与这些细胞因子（包括促炎因子IL-6、IL-9、IL-12、INF，抗炎因子IL-2、IL-4、IL-19，脂肪组织分泌瘦素，脂肪细胞分泌脂联素）密切相关。研究认为UC患者的肠黏膜中抗炎细胞因子水平下降，促炎细胞因子水平升高，导致免疫调节失衡。此外UC的发病还与免疫细胞有关，如树突状细胞、巨噬细胞的功能紊乱可能促进肠道炎症反应的发展。T淋巴细胞凋亡的异常调节可导致UC的发生。Bcl-2蛋白是一种具有抑制细胞凋亡作用的蛋白，可抑制CD4+T细胞凋亡。而CD4+T细胞在肠黏膜内过度聚集，可释放多种炎性因子和血管活性物质，促进并加重炎性反应。

7、精神心理应激

随着现代社会压力的不断增加，精神心理因素在UC发病中也起着越来越重要的作用，UC患者常伴有不同程度的焦虑和抑郁心理状态，且不良心理健康又会加重UC症状，增加复发率。体内消化系统的正常功能运转受中枢神经系统(central nervous system, CNS)和肠神经系统(enteric nerous system, ENS)来调节，ENS被称为人体的"第二大脑"，可通过脑肠轴与CNS保持密切沟通，二者可通过神经途径、内分泌途径、免疫途径和微生物代谢途径进行双向信息交流。ENS失调会引起IBD、肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)等肠道疾病。研究发现，不良精神因素通过影响5-HT等神经递质释放，影响神经-内分泌-免疫系统和脑肠轴系统，导致免疫因子(IL-2、IL-6、IL-8)等分泌异常，进而加重UC的炎症反应。研究证实，UC患者焦虑、抑郁程度与病情活动度呈正相关，二者相互作用，而早期及时进行心理健康干预，可显著改善患者临床症状。

8、线粒体功能障碍

能量缺乏可能是UC发病的一个原因，肠壁细胞分化和维持肠道屏障功能需要能量，研究发现，缓解期UC患者会表现出结肠p32表达降低、黏膜能量不足和杯状细胞分化受损，而增加黏膜能量供应最终可促进杯状细胞分化和黏液产生。UC多与结肠黏液层缺陷和杯状细胞数量减少有关，杯状细胞是分泌黏蛋白的肠道细胞，会形成保护黏膜表面的黏液层。线粒体作为活性氧(reactive oxygen species, ROS)来源的主要部位，可调控细胞信号传导、细胞凋亡、调节免疫等，当线粒体功能缺损或障碍时，会释放出大量ROS，其大量产生进一步加剧线粒体损伤，伴随mtDNA和mtROS大量释放。大量积累的mtROS可激活炎症因子诱导炎症反应，也可诱导线粒体介导的细胞凋亡。线粒体功能缺损或障碍会引起NLRP3炎症小体的激活，过度激活的炎症小体会引发肠道炎症，临床研究发现，UC患者结肠中NLRP1与NLRP3的表达明显高于正常人，且随着疾病活动度的增加而增加。线粒体功能异常在UC发病中是复杂多样的，具体机制尚未完全阐明，未来还需更多研究去揭示其潜在机制。

参考资料

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作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。