鼻科领域又有新进展，TSLP靶点热度不减

从去年开始，TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素）靶点从年初火到了年末。今年，该靶点热度依旧不减。近日，TSLP靶点再次传来好消息。来自美国的生物技术公司Upstream Bio宣布，公司的Verekitug在治疗慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）的II期VIBRANT研究中取得了积极结果。 

Verekitug是一款靶向TSLP受体（TSLPR）的长效单抗，初步证实可长达12周注射一次。该药品最初由安斯泰来开发并完成了临床前和I期剂量递增研究，后被安斯泰来评估后终止开发。2021年，在Upstream公司成立仅仅几个月后，收购了Verekitug。

一款原本被安斯泰来舍弃的药物，如今在II期临床研究中取得积极结果，这一反差使得TSLP靶点再次引起行业兴趣。事实上，近两年来，关于TSLP靶点的探索从未停止。那么，这一靶点未来前景几何？

大蓝海市场的新选择

TSLP是一种上皮细胞衍生的细胞因子，与IL-7类似，通过激活抗原呈递细胞，可作用于T细胞、B细胞、树突状细胞等，与警报素细胞因子（如IL-25和IL-33）共同作用，促进下游的炎症反应，包括2型和非2型炎症反应。研究发现，阻断TSLP信号通路，可减少炎症反应的发生。 

前文提到的CRSwNP是一种上呼吸道慢性炎症性疾病，主要表现为鼻子和鼻窦发炎以及鼻息肉，全球大约有4%的人群患有CRSwNP，其中40%患者的病情得不到有效控制。 

Verekitug通过与TSLP受体结合并抑制TSLP介导的促炎性信号传导，从而起到治疗CRSwNP的作用。在一项评估Verekitug治疗接受鼻内皮质类固醇治疗的CRSwNP成人患者临床试验中，结果显示，第24周时，Verekitug组鼻息肉评分降低了-1.8分；鼻塞评分降低了-0.8分，鼻窦混浊程度减轻。更重要的是，在每12周1次的超长给药间隔下，Verekitug实现了与现有生物制剂（每2周1次或每4周1次）相匹敌的疗效。 

Verekitug未来或可凭借CRSwNP适应症，率先切入鼻科这一百亿蓝海市场。 

从单抗到双抗，TSLP尽显大药潜质

研究已经证实，靶向TSLP可以对自身免疫产生广泛影响，除了对CRSwNP的控制有疗效外，还在哮喘、COPD（慢性阻塞性肺疾病）等在内的多种免疫疾病中有效。 

2021年12月，安进/阿斯利康联合研发的Tezepelumab（特泽利尤单抗）获FDA批准上市，用于治疗≥12岁的严重哮喘儿童和成人患者。这是目前全球唯一一款获批上市的TSLP单抗。2024年，其销售额达到了12.19亿美元。而且由于TSLP靶点和众多炎症发病机制是互通的，目前Tezepelumab正在拓展过敏、慢性自发性荨麻疹、特应性皮炎等多个适应症。 

Tezepelumab的成功商业化，使业界看到了TSLP靶点的潜力，众多药企或通过自研、或通过BD形式快速切入这一赛道。近年来，TSLP靶点催生多笔BD交易。其中2023年8月的一笔超10亿美元的BD，将TSLP推上风口。2023年8月，恒瑞医药以低价将自研的TSLP单抗SHR-1905授权给One Bio。同年12月，GSK以14亿美元收购One Bio，将SHR-1905拿下。TSLP赛道被该BD交易彻底点燃。 

目前已有多家MNC布局TSLP靶点，管线聚焦在单抗、双抗甚至三抗。强生于去年5月，以8.5亿美元现金收购Proteologix，获得Proteologix的研发管线，其中就包括一款IL-13/TSLP双抗PX128。该药物的TSLP抗体部分采用杂交瘤技术进行筛选，IL-13的抗体部分，改造来自安进的IL-13抗体专利US7585500，相较于改造前，其对人源IL-13的亲和力有一定提高。 

临床前结果显示，PX128的半衰期达到了26天，未来在依从性方面将具有优势。 

赛诺菲的IL-13/TSLP双抗lunsekimig，是一款将靶向IL-13和靶向TSLP的重链可变区（VHH）连接在一起的纳米抗体。在治疗哮喘患者的Ib期临床试验中，lunsekimig与靶向IL-13或靶向TSLP的单药疗法相比，显著改善患者的呼出一氧化氮分数（FeNO），这一结果显示阻断这两条信号通路的潜在协同作用。 

辉瑞开发了靶向IL-4/IL-13/TSLP的重组三抗PF-07275315，目前该药已启动II期临床研究，用于中度至重度特应性皮炎。值得一提的是，PF-07275315是全球首 款也是唯一一款  IL-4/IL-13/TSLP 三抗。 

TSLP已被证实与多种过敏性疾病有关，如特应性皮炎、支气管哮喘等，这一广谱特点，使其具备针对多个适应症的潜力，具有极高的商业价值。国内药企自然不会错过这一个宝藏靶点。 

国内药企开启竞速赛

在国内，TSLP赛道研发进度靠前的公司有康诺亚、恒瑞、正大天晴、荃信生物等。康诺亚作为过敏赛道领跑者，自身本就布局多款自免抗过敏药物。公司的CM512是一款靶向TSLP/IL-13的双抗，被视为司普奇拜单抗的“二代升级款”。目前，CM512已开展了针对中重度特应性皮炎、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、中重度哮喘的II期临床研究。 

恒瑞自主研发的SHR-1905是一款靶向TSLP的单抗，有潜力适用于广泛的重度哮喘。荃信生物的QX008N也是一款TSLP单抗，目前在COPD领域具有进度优势。

从在研管线来看，未来TSLP赛道的竞争将会十分激烈。国内药企目前虽已崭露头角，而要想分得更大的蛋糕，还需要加快研发速度。

主要参考资料：

1.Johnson & Johnson to acquire Proteologix to lead in atopic dermatitis treatment.

2.https://www.sanofi.com/assets/dotcom/content-app/events/investor-presentation/2023/r-and-d-day-2023/Presentation.pdf.

3.A thymic stromal cell line supports in vitro development of surface IgM+ B cells and produces a novel growth factor affecting B and T lineage cells. Experimental hematology. 1994; 22(3):321-328.