布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂的崛起，正在重塑血液肿瘤与自身免疫性疾病的治疗格局。2025年8月29日，美国 FDA 批准赛诺菲（Sanofi）的 Rilzabrutinib 用于治疗成人持续性或慢性免疫性血小板减少症（ITP），成为首个获批用于该适应症的 BTK 抑制剂；而此前礼来（Lilly）的Pirtobrutinib作为首个非共价 BTK 抑制剂获批，为对传统共价抑制剂耐药的套细胞淋巴瘤（MCL）患者带来新希望。这两大里程碑事件标志着 BTK 抑制剂从 B 细胞恶性肿瘤的精准靶向治疗，正式迈向自身免疫性疾病的广泛临床应用，开启了一靶多治的治疗新纪元。
图1：BTK 作为 B 细胞受体信号通路的核心分子通路
BTK 作为 B 细胞受体信号通路的核心分子，其异常激活与 B 细胞淋巴瘤、ITP 等多种疾病的发病机制密切相关。早期共价 BTK 抑制剂如伊布替尼通过不可逆结合 BTK 的半胱氨酸 481 残基发挥作用，但长期使用易引发 C481 突变导致的耐药问题。新一代药物通过技术革新突破了这一局限：Rilzabrutinib 采用赛诺菲独创的 TAILORED COVALENCY® 技术，实现对 BTK 的可逆性选择性抑制，既能减少致病性自身抗体生成，又能抑制巨噬细胞介导的血小板破坏，在 ITP 患者中实现 23% 的持久应答率；Pirtobrutinib 则以非共价结合方式规避突变位点，为既往接受共价抑制剂治疗失败的患者提供了新选择。
从血液肿瘤到自身免疫病，BTK 抑制剂的发展轨迹清晰展现了临床进化逻辑：从第一代药物解决可治性问题，到第二代药物攻克耐药性挑战，再到如今通过机制创新拓展适应症。随着Rilzabrutinib 在 ITP 领域的获批及奥布替尼等药物在系统性红斑狼疮（SLE）等领域的积极进展，BTK 抑制剂正从单一肿瘤治疗向多疾病领域的基石药物演进。
01 自免领域艰难突破
事实上，BTK 抑制剂在血液肿瘤领域的高光早已深入人心 —— 第一代药物伊布替尼上市初期，就凭借对套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）的显著疗效改写临床指南：治疗复发/难治性 MCL 时，客观缓解率（ORR）达 68%，中位无进展生存期（PFS）突破 14 个月；针对 CLL 患者，更是将中位生存期从传统化疗的 5 年左右延长至 8 年以上。这种精准打击的成功，让 BTK 成为血液肿瘤领域最炙手可热的靶点之一，也让制药企业看到了其在自免领域的潜力。毕竟 BTK 异常激活不仅会导致 B 细胞恶性增殖，还会促使其分泌大量自身抗体，这正是红斑狼疮、类风湿关节炎等自免病的核心病理环节。
但自免领域的探索，却远没有血液肿瘤那般顺风顺水，反而布满了试错失败的痕迹。早在2018 年，阿卡替尼（第二代 BTK 抑制剂）就被尝试用于类风湿关节炎（RA）治疗，结果 Ⅱ 期试验显示，尽管药物能降低患者体内的抗环瓜氨酸肽抗体（抗 CCP）水平，但在改善关节肿胀、疼痛等核心症状上，与安慰剂无显著差异，最终不得不终止该适应症研发。
最典型的挫折莫过于 evobrutinib 在多发性硬化症（MS）领域的探索：这款曾被寄予厚望的 BTK 抑制剂，在针对复发型 MS 的 Ⅲ 期试验中，尽管能减少脑部新病灶数量，但在年复发率降低这一核心临床终点上，未能击败现有药物特立氟胺，甚至因部分患者出现视力模糊、肝酶升高的副作用，导致试验提前终止。更值得关注的是，即使是已获批 ITP 的 rilzabrutinib，其在天疱疮（一种自身免疫性大疱病）的 Ⅱ 期试验中，也出现了应答率不及预期的问题 —— 仅 35% 的患者达到完全缓解，远低于临床预期的 50% 以上，后续 Ⅲ 期试验不得不调整给药方案。
这些挫折并非偶然，而是自免病与血液肿瘤病理机制差异的必然结果：在血液肿瘤中，B 细胞是唯一的致病核心，抑制 BTK 就能直接阻断肿瘤细胞增殖；但自免病是多细胞、多通路共同作用的结果 —— 除了 B 细胞，T 细胞、巨噬细胞、树突状细胞均参与其中，BTK 只是免疫网络中的一环。比如类风湿关节炎中，T 细胞分泌的细胞因子（如 TNF-α、IL-6）对关节损伤的作用，甚至比 B 细胞抗体更关键，单纯抑制 BTK 自然效果有限；再加上自免病患者需长期用药，BTK 抑制剂可能带来的免疫抑制过度（如感染风险升高）、脱靶效应（如影响血小板功能）等问题，也比短期治疗的血液肿瘤更难容忍。
即便如此众多药企却并未放弃——彼时赛诺菲仍在推进 rilzabrutinib 在干燥综合征的临床试验，阿斯利康则尝试将 BTK 抑制剂与 IL-6 受体拮抗剂联合使用，希望通过双靶点策略弥补单一抑制的不足。只是这场从血液肿瘤到自免领域的跨界，显然比想象中更漫长、更艰难。
02 胜利者的下一站
当多数药企在自免领域的 BTK 抑制剂研发中折戟时，赛诺菲凭借 Rilzabrutinib 的突破，成为首个在该领域站稳脚跟的胜利者。而这款药物的成功，并非单纯的运气，而是精准瞄准自免病痛点的药物设计与临床策略共同作用的结果。
Rilzabrutinib的核心突破，始于对 ITP 治疗痛点的精准破解。作为首个获批治疗成人慢性/持续性 ITP 的 BTK 抑制剂，它的成功并非仅靠首个的标签，而是实打实的临床价值：在关键Ⅲ期LUNA 3试验中，入组患者均为经过至少 2 种传统治疗（如激素、免疫球蛋白）失败的重度预处理人群，其中 40% 还接受过脾切除手术——这类患者此前几乎无有效治疗方案。但 Rilzabrutinib 仍实现了 23% 的持久应答率（血小板计数≥100×10⁹/L 且持续≥6 个月），更重要的是，其可逆共价结合技术彻底规避了第一代 BTK 抑制剂的安全性短板：试验中未出现伊布替尼常见的房性心律失常，也未观察到血小板功能受抑制的迹象，甚至对合并心血管疾病的高龄患者，仍能保持良好的耐受性。
图2： Rilzabrutinib 临床推进情况（来自赛诺菲官网数据）
拿下 ITP 后，赛诺菲并未停下脚步，而是迅速将 Rilzabrutinib 推向更广阔的自免战场，其布局逻辑清晰指向BTK 异常相关的多种自免病。目前，赛诺菲还在临床中探索 Rilzabrutinib 治疗自身免疫性溶血性贫血、特应性皮炎、慢性自发性荨麻疹、局灶节段性肾小球硬化症、格雷夫斯病等适应症的效果。更具战略意义的是，赛诺菲正探索 Rilzabrutinib 的联合治疗潜力，以应对自免病多通路致病的核心难点。对赛诺菲而言，Rilzabrutinib的突破只是下一站的起点。这款药物不仅帮其在自免领域打开缺口，更构建了一套从靶点机制研究到临床痛点匹配的研发逻辑，或许会成为未来自免领域 BTK 抑制剂竞争的核心护城河。
在拓展BTK药物自免适应症的征程上，赛诺菲还有另一手准备，瞄准多发性硬化症（MS）的Tolebrutinib计划在今年申报上市。Tolebrutinib的独特之处在于其良好的血脑屏障穿透能力，能够直接作用于中枢神经系统内的小胶质细胞和B细胞，从而抑制神经炎症和脱髓鞘过程，这使得其具备治疗MS的潜力。不过，临床数据显示Tolebrutinib似乎仅对非复发性MS有效。III期HERCULES研究结果表明，非复发性继发进展型MS（SPMS）患者接受治疗后，残疾进展延缓了31%。而在针对复发性MS的两项III期研究（GEMINI 1和GEMINI 2）中，Tolebrutinib并未展现出显著的年复发率降低效果。
赛诺菲有望成为首家在自免领域拥有两款获批 BTK 抑制剂的公司。赛诺菲预测 Rilzabrutinib 和 Tolebrutinib 各自的年销售额均有望达到 20 亿欧元-50 亿欧元区间，成为推动公司未来业绩增长的潜在重磅炸弹。
03 全球竞速赛
在自免领域，除了率先突破的赛诺菲，诺华也是抢滩布局的众多MNC之一。该公司的瑞米布替尼（Remibrutinib）作为一款靶向 BTK 的第二代共价抑制剂，凭借更优的分子设计，在竞争中展现出明显优势 —— 它对 BTK 的靶向选择性比第一代药物更高，能减少对其他激酶的脱靶影响，这对需要长期用药的自免病患者而言，意味着更低的副作用风险。
图3：诺华免疫产品管线（来自诺华官网数据）
2025 年，瑞米布替尼的申报进程按下加速键：2 月先在中国递交上市申请，3 月便同步登陆美国市场，首发适应症精准锁定慢性自发性荨麻疹（CSU）。由于 CSU 患者中约 30% 属于抗组胺药无效的难治性人群，临床需求迫切，该药在中美两国均被纳入优先审评，有望成为全球首个获批治疗 CSU 的 BTK 抑制剂。除了 CSU，诺华还在同步推进瑞米布替尼在非自发性荨麻疹、多发性硬化、化脓性汗腺炎、重症肌无力等适应症的研发，公司预测其年销售额峰值有望超过 30 亿美元，足见对这款药物的期待。
与此同时，另一巨头礼来也没有缺席这场竞争。其旗下的匹妥布替尼早已在全球范围内获批 2 项血液肿瘤适应症，如今正积极向自免领域延伸，目前已启动针对免疫性血小板减少症（ITP）等多项自免疾病的临床研究，试图将肿瘤领域的 BTK 抑制经验复制到自免治疗中。
从全球格局来看，BTK 抑制剂在自免领域的研发热度正持续攀升。根据现有数据统计，目前全球共有 55 款 BTK 抑制剂在开展自免相关研究，其中超过三分之一来自中国企业。这些中国药企的布局覆盖了多发性硬化（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、ITP 等多个热门适应症，且不少药物已进入 Ⅱ/Ⅲ 期中后线临床阶段，展现出强劲的研发实力。
显然，BTK 抑制剂的新一轮全球竞争已正式拉开帷幕，中国力量在其中占据了不可忽视的地位。只是，这些探索者能否带领 BTK 抑制剂复制其在血液瘤领域的辉煌，又能否诞生出下一个像百济神州泽布替尼这样的重磅炸弹，还需要时间和临床数据来给出最终答案。
参考资料：
1. With FDA nod, Sanofi's Wayrilz becomes 1st US BTK drug approved for immune thrombocytopenia；
2. Sanofi's BTK inhibitor readout in chronic hives sets up phase 3 push；
3. Lilly's Jaypirca (pirtobrutinib), the first and only approved non-covalent (reversible) BTK inhibitor, significantly improved progression-free survival in patients with treatment-naïve CLL/SLL；
4. BTK 新战场，擂鼓已响，Insight数据库
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