今年8月底，丹麦制药巨头诺和诺德（Novo Nordisk）宣布与Replicate Bioscience（Replicate）达成一项合作协议，双方将整合诺和诺德在心脏代谢疾病领域的治疗经验和药物开发实力，基于Replicate的自复制RNA（srRNA）平台，共同开发针对肥胖、2型糖尿病等代谢疾病的新型候选疗法。
根据协议，Replicate 将有资格从诺和诺德获得高达5.5亿美元的资助，并有资格获得未来产品销售的分层版税。
过去一年，这个曾靠GLP-1产品司美格鲁肽，市值一度超越奢侈品大亨LVMH的药企，正在遭受现实的价值重估。那么，诺和诺德是如何阻止逆势下滑趋势的？本次押注的srRNA技术含金量有多高？
水逆的诺和诺德
诺和诺德和司美格鲁肽的故事，毋庸赘述。这款现象级产品，甫一上市便销售火爆，2022 年一度发生全球性短缺，持续时间超过 1 年。在这款药物的推动下，诺和诺德市值一度冲上6350亿美元。为了维持业绩持续性爆发，诺和诺德在GLP-1赛道上做深做强，从注射、口服到长效制剂，适应症也从降糖、减重延伸至心血管、抗炎、MASH等更多代谢领域。原本以为一切都可以按预想轨道发展，但去年的诺和诺德接连遭遇"水逆"。
首先是连续的临床失败打击。2024年9月，诺和诺德发布旗下一款CB1反向激动剂monlunabant治疗肥胖合并代谢综合征的临床IIa期试验的初步结果：在治疗16周之后，monlunabant的3个剂量组的减重效果相比安慰剂组均有统计学显著意义上的提高；但是，减重方面似乎并没有出现剂量依赖性，也就是说monlunabant 高剂量组看到的减重效果提升有限，公司股价随即下跌近6%。
2024年底，公司的下一代减重药物CagriSema公布临床结果，该药由Cagrilintide（卡格列肽）和司美格鲁肽组成，曾被市场期待。
但是临床结果显示，在68周治疗后，Cagrisema 减掉约23%的体重，比接受安慰剂治疗的患者高出约20%，比单独接受该司美格鲁肽治疗的患者高出7%。虽然减肥效果不错，但低于之前管理层给出的25%的减重效果，诺和诺德股价随即大跌17.82%。
连续的试验失败，再加上礼来替尔泊肽以及新一代减重药物的步步紧逼，诺和诺德在过去一年市值大大蒸发。为了扭转困境，诺和诺德开始押注新技术。
srRNA为何接到橄榄枝？
与诺和诺德达成协议的Replicate公司是一家临床阶段公司，其开创了下一代自复制RNA（srRNA）技术。srRNA与普通mRNA相比，不仅包含mRNA的基本元素：5′cap、5′UTR、3′UTR和polyA尾，还编码4个病毒非结构蛋白(nsP1-4)和一个亚基因组启动子，在体内拥有更灵活的调控能力。在saRNA序列中，编码病毒结构蛋白的基因被编码疫苗抗原的基因所取代。病毒结构蛋白的缺失使saRNA无法产生感染性病毒，因此保证了安全性。
在作用机制上，与传统mRNA相比，srRNA进入人体后可实现自我复制、数量倍增。因此仅需要很低的剂量就能达到与传统mRNA相同的蛋白表达水平，同时延长体内表达时间，能够诱导更强大和持久的细胞免疫激活反应。
Replicate公司拥有一套包含多种病毒来源的合成srRNA向量库，通过选择最合适的复制酶和非结构蛋白组合，可针对不同蛋白质大小和表达需求优化载体。Replicate称，其专有技术将带来线性mRNA1000倍的表达增益、标准srRNA100倍的表达增益。另外公司不仅设计srRNA，还能优化目标蛋白的编码序列、选择合适的LNP递送体系等。
目前，Replicate研发的狂犬病疫苗 RBI-4000已进入临床I期试验，且已显示出在低于其他RNA疫苗剂量下实现保护性免疫水平的成果。
另一款产品RBI-1000用于一线治疗雌激素受体阳性（ER+）转移性乳腺癌的耐药突变，在临床前小鼠模型中，RBI-1000成功地引发CD4+和CD8+T细胞，导致显著的肿瘤生长抑制，并在比线状mRNA方法低100倍的剂量下，提高了生存率。
除此之外，公司的管线还涵盖EB病毒预防性疫苗、自身免疫性疾病的治疗性药物等。Replicate的技术基础为诺和诺德开发长效、高效的新型代谢疾病疗法提供了坚实的技术基础。
诺和诺德丰富小核酸药物技术矩阵
事实上早在2021年，诺和诺德便在RNA领域有所布局，当年11月，诺和诺德以33亿美元收购RNAi（RNA干扰）技术公司Dicerna Pharmaceuticals，把Dicerna 的RNAi平台添加到其多元化的研究技术平台中。2024年3月，诺和诺德以11.1亿美元收购了Cardior Pharmaceuticals，将其核心产品CDR132L收入囊中。CDR132L是一种合成的反义寡核苷酸（ASO），旨在选择性抑制非编码RNA--miRNA-132（miR-132），调节心脏功能和病理重塑。此次收购Replicate进一步丰富了诺和诺德小核酸技术的产品矩阵。
值得注意的是，srRNA技术仍在发展早期，技术壁垒相对较高、工艺开发难度大，是实实在在的小众赛道。国内目前嘉晨西海在该领域进展较快，其基于srRNA技术平台开发的带状疱疹疫苗（JCHX-105）已进入临床阶段。
未来，诺和诺德能否凭借这一新型RNA疗法，开辟出新的增长路径，值得拭目以待。
主要参考资料：
1、https://media.alexion.com/news-releases/news-release-details/alexion-and-dicerna-announce-collaboration-discover-and-develop.
2、https://www.biopharmadive.com/news/novo-replicate-self-amplifying-rna-obesity-research/758852/2.https://replicatebioscience.com/.
3、https://www.nature.com/articles/s41467-025-55843-9.
×
首页
我要采购
我要供应
我要推广
我要投稿
