中枢神经系统（CNS）新药物研发情况与进展

       近年来，中枢神经系统（CNS）新药研发取得了一定进展，如阿尔茨海默病领域仑卡奈单抗、多奈单抗获批；帕金森病领域艾伯维的ABBV-951、Cerevel的Tava podium关注度较高；精神分裂症领域KarXT获批；抑郁症领域绿叶制药的托鲁地文拉法辛获批等。但CNS药物研发仍面临血脑屏障、致病机制不明、动物模型验证难等诸多挑战。

       一、CNS新药研发机制

       1.1 靶向神经递质受体

       神经递质受体是神经细胞表面或内部的蛋白质分子，当神经递质与受体结合时，会引发一系列细胞内信号传导，从而调节神经细胞的活动。通过设计能够特异性结合于特定神经递质受体的药物分子，可以有效地增强或抑制该递质的信号转导通路，进而对神经系统的生理功能进行精确调控。

       1.2 调节神经递质代谢

       神经递质的合成、释放、再摄取和降解等过程，通常会受到多种酶和转运蛋白的调控。通过调节这些酶和转运蛋白的活性，则能够影响神经递质的水平从而达到治疗疾病的目的。

       1.3 免疫调节机制

       中枢神经系统中的免疫细胞如小胶质细胞、星形胶质细胞等，在神经炎症和神经退行性疾病中发挥着重要作用。通过调节免疫细胞的活性、炎症因子的释放等，可以减轻神经炎症，保护神经细胞。

       1.4 基因治疗机制

       通过基因编辑技术，纠正或修复与CNS疾病相关的基因缺陷，从根本上治疗疾病。如针对某些遗传性神经退行性疾病，如脊髓性肌萎缩症（SMA），通过基因治疗药物将正常的SMN1基因导入患者细胞，恢复其功能。

       图1 局部中枢神经系统给药途径（图源：Nature Reviews Materials）

       二、CNS新药研发市场行情

       随着全球人口老龄化不断加剧，伴随高强度工作以及快节奏生活压力导致的精神健康问题日益严峻，CNS疾病的发病率不断上升，亟需开展CNS药物研发。2019年全球CNS药物市场规模为1245亿美元，为第四大药物市场。根据弗若斯特沙利文分析提供的数据，未来3年全球的CNS药物市场预计继续保持稳定的增长，并将于2028年突破1500亿美元。

       图2 2018年至2028年（预测）全球神经科学药物市场（数据来源：弗若斯特沙利文分析；作者绘制）

       三、CNS新药研发进展

       3.1 阿尔茨海默病

       （一）已上市药物

       2024年1月9日，卫材的仑卡奈单抗注射液获NMPA批准，适用于治疗阿尔茨海默病所致的轻度和早期痴呆症状（包括轻度认知障碍）。2024年12月18日，礼来的多奈单抗注射液也获NMPA批准上市，关键性III期临床研究研究显示，对于疾病进展较早的患者，接受治疗后记忆或认知衰退速度与安慰剂相比显著减缓了35%。其中，仑卡奈单抗（每两周静脉注射一次）可靶向β淀粉样蛋白寡聚体和原纤维，阻止其聚集成斑块；多奈单抗（四周静脉注射一次）则直接靶向并清除已存在的淀粉样斑块。

       （二）在研药物

       目前，全球在研新药超600款，例如靶向N3pG淀粉样蛋白亚型的抗体药物Remtèrentug、针对淀粉样蛋白聚集和神经毒性的口服小分子抑制剂ALZ-801、人源化的抗tau IgG4单克隆抗体Semorinemeb、靶向tau蛋白类JNJ-63733657注射液等。

       3.2 帕金森病

       （一）已上市药物

       2024年，FDA批准了Amneal Pharmaceuticals研发的卡比多巴与左旋多巴缓释胶囊产品，有望改善患者的运动症状并带来更优的治疗感受。

       （二）在研药物

       国内跃赛生物的干细胞技术产品UX-DA001注射液已获得CDE的临床试验默示许可（IND），其主要适应证为原发性帕金森病。

       3.3 精神分裂症

       （一）已上市药物

       Karuna Therapeutics和百时美施贵宝联合开发的毒蕈碱乙酰胆碱受体激动剂KarXT的新药上市申请已于2024年获得FDA批准。此外，2024年，绿叶制药的Erzofri注射液也批准FDA上市，主要用于改善患者因中断治疗或自行减药而导致的病情反复等。

       图3 精神分裂症新药KarXT获批（图源：FDA官网）

       （二）在研药物

       2025年3月，1类新药NH140068片获批临床，主要用于治疗精神分裂症。除此之外，目前正进行II期临床试验的LU AF35700/NHL35700小分子靶向药，其特点是能够靶向多巴胺、血清素和肾上腺素受体，预期有助于减轻患者的副作用。

       图4 新药NH140068片获批临床（图源：CDE官网）

       3.4 抑郁症

       （一）已上市药物

       盐酸托鲁地文拉法辛缓释片是绿叶制药研发的产品并2023年获批上市。III期临床研究表明，患者服用该药物后，其焦虑感、迟滞/疲惫感、对事物失去兴趣以及思维清晰度等问题得到显著改善，表明该药对于实现抑郁症的全面、稳定康复具有良好前景。

       （二）在研药物

       NBI-1065845是Neurocrine Biosciences研发的用于治疗重度抑郁症的药物。II期临床研究结果显示，其在第28天和第56天的蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）中与安慰剂相比，实现了主要终点和关键次要终点。

       四、CNS新药研发面临的挑战

       4.1 血脑屏障阻碍

       血脑屏障是高度选择性的屏障，将大脑与身体其他部分隔开，能进入神经中枢的药物分子有限。药物设计中增加亲脂性会影响水溶性，从而使得给药困难。

       4.2 疾病机制不明

       CNS疾病的一大共性在于其缓慢的退行性进展，然而，其发病根源错综复杂且未被完全揭示。这种机制上的不确定性，不仅让实验设计变得异常棘手，也使得药物研发难以有的放矢，无法精确作用于导致神经功能持续恶化的关键环节。

       图5 不同疾病类型的中枢神经系统给药面临的挑战（图源：Nature Reviews Materials）

       4.3 缺乏有效标志物

       疾病机制缺失使临床试验设计困难，病人报告效果主观性强，难以客观测量和评估疾病，导致临床试验中疗效判断困难。

       4.4 毒副作用较大

       治疗抑郁症的药物可能引起高血压、自杀倾向等副作用，影响药物进入市场销售，导致收益过低。一些药物效果好但毒副作用大，最终导致试验失败。

       总结

       尽管中枢神经系统新药研发虽面临诸多挑战，但随着技术进步和对疾病认识的深入，已取得一定成果。未来，随着更多生物标志物被发现，干细胞疗法、基因治疗等新型治疗方式的出现，神经系统疾病的治疗将有更长足的进步和更显著的突破，有望为患者带来希望。

       参考资料：

       [1] 《中枢神经系统（CNS）药物研发报告》

       [2] Nance E, Pun SH, Saigal R, Sellers DL. Drug delivery to the central nervous system. Nat Rev Mater. 2022 Apr;7(4):314-331. doi: 10.1038/s41578-021-00394-w.

       [3] CDE官网，https://www.cde.org.cn/

       [4] FDA官网，https://www.fda.gov/

       作者简介：

       雅韵，从事药物治疗机制、药物临床试验与药物研发等。