全球医药市场的药王之争，从来都是行业格局变迁的鲜活注脚。2024 年，两款销售额逼近 300 亿美元的明星药物展开终极对决，最终K药以不足 3 亿美元的微弱差距惊险卫冕。然而，短短半年后，市场天平便发生剧烈倾斜——2025 年上半年，司美格鲁肽凭借 Ozempic（降糖注射版）、Rybelsus（降糖口服版）与 Wegovy（减重版）的 “三驾马车”，以 166.32 亿美元的销售额正式超越 K 药，登顶全球药物销量榜首。曾经的 “药王” K 药虽以151.61 亿美元守住第二席位，但 6.6% 的增速已难掩增长疲态，其统治时代的落幕迹象愈发明显。
司美格鲁肽的登顶并非终点，而是 GLP-1 赛道白热化竞争的新起点。同为 GLP-1 领域明星产品的替尔泊肽，在2025 年上半年展现出令人惊叹的增长爆发力，以121.3%的同比增速斩获147.34亿美元销售额，与司美格鲁肽的差距仅缩至20亿美元。
更具标志性的是，2025 年第二季度，替尔泊肽单季销售额达到 85.80亿美元，首次反超司美格鲁肽同期的 80.34 亿美元，这一数据不仅打破了司美格鲁肽的增长垄断，更预示着 GLP-1 赛道双雄争霸的格局正在加速形成。若替尔泊肽能持续维持当前的增长动能，2025 年全年“药王”之位的归属将迎来历史性改写。
换句话说，目前绝 对是GLP-1的黄金时代，各大药企都想要在这一赛道上分一杯羹，但事实证明这并不是一件容易的事情。
01 冰火两重
这场激烈的药王角逐战背后，是 GLP-1药物在全球医药市场的全面崛起。作为GLP-1赛道的两大领军者，诺和诺德与礼来早已凭借先发优势赚得盆满钵满，且仍在不断拓宽赛道边界。近期，诺和诺德率先实现突破，其司美格鲁肽（Wegovy）的补充新药申请（sNDA）获 FDA 批准，将适应症拓展至伴有中晚期肝纤维化（F2 期或 F3 期）的代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎（MASH）患者，这一进展不仅为 MASH 这一缺乏有效治疗手段的疾病带来新希望，更让司美格鲁肽从代谢疾病领域向肝脏疾病领域延伸，进一步巩固了其市场地位。
图1：司美格鲁肽用于治疗MASH的Ⅲ期临床数据
几乎同一时间，礼来也传来捷报，其小分子 GLP-1R 激动剂 Orforglipron 治疗肥胖的III期ATTAIN-1研究取得积极结果，相较于传统注射剂型，小分子 GLP-1 药物在给药便利性与患者依从性上具备天然优势，这一成果为礼来在 GLP-1 赛道的竞争中增添了关键砝码，两家巨头在技术研发与适应症拓展上的持续发力，正不断将 GLP-1 的市场天花板推向更高维度。
与诺和诺德、礼来的高歌猛进形成鲜明对比的，是辉瑞在 GLP-1 赛道上的黯然退场。辉瑞曾对GLP-1领域寄予厚望，先后布局多款口服GLP-1药物研发，但短短两年内，其研发管线接连遭遇挫折：首 款每日一次口服Lotiglipron 因安全性问题被迫搁置，每日两次口服Danuglipron 因疗效竞争力不足且耐受性不佳终止开发，即便是寄予厚望的每日一次口服Danuglipron（缓释剂型），也因临床试验中出现受试者肝损伤案例而戛然而止。
直至近日，辉瑞宣布终止最后一款口服 GLP-1 减肥药 PF-06954522 的研发，正式宣告全面退出口服 GLP-1 减肥药市场。辉瑞的离场，不仅折射出 GLP-1 药物研发过程中安全性、有效性与耐受性平衡的艰巨挑战，更凸显出在这条高增长赛道上，即便巨头企业也需面对残酷的淘汰法则。
GLP-1在糖尿病和肥胖症治疗领域已成为基石疗法，如今更是在心血管疾病、睡眠呼吸暂停、慢性肾病、MASH等多个领域展现出巨大的潜力。但辉瑞的失意离场，也为行业敲响了警钟——GLP-1 赛道的高回报背后，是高风险与高门槛的并存。
这不禁让人深思：GLP-1 的未来究竟在何方，是继续在现有适应症上深耕，进一步挖掘市场潜力，还是能够突破技术瓶颈，在更多新的适应症领域开疆拓土，在激烈的市场竞争中，后来者需要布局的是该如何突破诺和诺德与礼来的双重壁垒，分得一杯羹。
02 疗效为王
单靶点药物虽曾是GLP-1领域的核心力量，推动其成为代谢疾病治疗的基石，但随着临床需求升级与竞争加剧，单一靶点的疗效天花板逐渐显现。正是在这样的背景下，多靶点协同的研发思路开始成为突破瓶颈的关键方向，既延续了GLP-1本身的治疗优势，又通过靶点互补实现了疗效的跨越式提升。
以 GLP-1/GIP 双激动剂替尔泊肽（zepbound）为例，其在 III 期 SURMOUNT-5 研究中大放异彩，展现出相较于司美格鲁肽（Wegovy）更为卓越的减重效果，两组患者体重减轻比例分别达 20.2% 与 13.7%，这一数据无疑在减重治疗史上留下浓墨重彩的一笔。
与广为人知的替尔泊肽相比，GLP-1与胰淀素的组合是一种更具创新性的尝试。尽管世界上首个胰淀素类似物普兰林肽早在2005年就被批准用于糖尿病治疗，但其在减肥方面的潜力直到近年来才得到充分探索。幸运的是，其靶点已被证实具有成药性，这为它在减肥领域的应用奠定了基础。
从作用机制来看，胰淀素和GLP-1一样，是一种由胰腺β细胞释放到血液中的饱腹感激素。当信号传递到大脑时，它会激活相应的通路和奖励机制，抑制食欲并减少食物摄入。此外，胰淀素还可以延缓胃排空，并抑制胰腺α细胞释放胰高血糖素，通过多种机制发挥减肥作用，这使它成为GLP-1颇具潜力的搭档。
面对日益激烈的市场竞争，尤其是来自替尔泊肽及其他潜在竞品的挑战，诺和诺德果断布局，率先投身研发GLP-1R/胰淀素长效组合制剂CagriSema（司美格鲁肽2.4毫克+卡格列肽2.4毫克），2024年12月公布的III期REDEFINE 1研究结果显示，CagriSema治疗组在68周后体重减轻了22.7%，显著优于单靶点对照药物（司美格鲁肽组减重16.1%，卡格列肽组减重11.8%）。
尽管CagriSema 22.7%的减重率未达到诺和诺德预设的25%阈值，导致其股价下跌近30%，但在疗效方面，它仍被认为与替尔泊肽相当，这体现了胰淀素作为GLP-1协同靶点的临床价值，与GIP不相上下。
胰淀素领域仍处于新兴阶段，涉足其中的企业相对较少，且许多项目都处于临床开发早期。这种特性为后来者提供了重要机遇。更为值得期待的是，将 GLP-1、GIP 和胰淀素三者有机结合，有望突破当下双靶点药物的疗效瓶颈，开辟出肥胖治疗的全新路径 。
有趣的是，罗氏和礼来已经针对GLP-1R/GIPR/胰淀素三靶点组合展开行动。罗氏在今年斥资高达53亿美元，与Zealand Pharma达成独家合作，引入全球先进的胰淀素类似物派Petrelintide。罗氏明确表示，Petrelintide有潜力单独使用，或与GLP-1/GIP双激动剂CT-388以固定剂量组合使用。
这次合作是罗氏在过去两年里最大的一笔投资，仅次于其以31亿美元收购Carmot，彰显了其对减肥市场的坚定投入。另一方面，礼来已经开展了长效胰淀素激动剂Eloralintide与替尔泊肽联合治疗肥胖症的I期临床研究（NCT06345066和NCT06916065），直接测试三靶点组合的可行性。这并非礼来首次涉足三靶点减肥药的研发。在替尔泊肽取得成功后，礼来进一步开发了GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide，其在II期临床研究中显示出24.2%的减重效果。
艾伯维也通过以22.25亿美元收购胰淀素类似物GUB014295进军肥胖症治疗领域。阿斯利康在这一领域同样也也取得了进展，其胰淀素类似物AZD6234在I期临床研究中显示出积极信号，为后续研究增添了信心。此外，由盐野义制药和Verdiva Bio开发的胰淀素受体激动剂因其口服和皮下注射剂型受到关注，两家公司已展开合作，在全球范围内进行开发和推广。
图2：GLP-1 联合疗法部分关键临床试验的疗效比较
03 寻找GLP-1接棒者
GLP-1的下一步发展趋势在哪，其实答案已经浮出水面了，那便是通过多种策略提升疗效、安全性和便捷性。
一是小分子制剂的开发，以礼来开发的Orforglipron为例，其已经治疗肥胖的 III 期 ATTAIN-1 研究中取得了积极成果。由于小分子药物在化学结构上的特点，orforglipron 可以采用口服给药的方式，极大地提高了患者的用药便利性。
二是长效制剂的开发，以Amgen开发的AMG 133为例，AMG-133是一款潜在first-in-class的在研抗体多肽偶联药物，在靶向胃抑制肽受体（GIPR）的单克隆抗体的特定位点上偶联了两个GLP-1类似物，在激活GLP-1受体的同时抑制GIPR。它可通过皮下注射每月或更低频率（每两个月）给药。在Ⅱ期临床研究中，AMG-133在无2型糖尿病的肥胖人群中实现了最高约20%的平均体重减轻，而安慰剂组为2.6%。
三是解决现有GLP-1药物临床中的耐受性问题，以罗氏收购的Petrelintide 为例，作为一款长效胰淀素类似物，其即可以实现每周一次给药，同时有潜力实现与GLP-1受体激动剂相当的体重减轻效果，但具有更好的耐受性，并通过保持瘦肌肉质量实现高质量的体重减轻。在一项为期16周的多剂量递增（MAD）试验中，接受高剂量Petrelintide 治疗的参与者平均体重下降了8.6%，而安慰剂组体重仅下降了1.7%。
图3：Petrelintide 1b期临床数据
四是增加患者减重过程中的肌肉保留率，以再生元开发的大分子药物Trevogrumab为例，其是一款靶向GDF8的单抗。根据其公布的Ⅱ期COURAGE研究的数据显示，添加Trevogrumab可使肌肉保留率提高51.3%，但由于其安全性数据有一些问题，后期还需要在临床试验中继续观察。
与此同时，目前也出现了一些被视为GLP-1接棒者的靶点，如ACSL5、ActRII和MC4R等，这些靶点已经在预防体重反弹、减少肌肉流失以及治疗特殊类型肥胖等方面展现了巨大潜力，GLP-1接棒者的胜利，诀窍就在于寻求差异化的临床价值。这一系列问题，都亟待时间给出答案。但毋庸置疑的是，GLP-1 之后的代谢疾病治疗市场，将迎来更多元、更精准的新时代。
参考资料：
1. The expanding role of GLP-1 receptor agonists: a narrative review of current evidence and future directions；
2. Next-Generation Weight Loss Drugs: Surpassing the GLP-1 Peak；
3. The 10 next weight loss drugs:Life after GLP-1
4. Phase 3 Trial of Semaglutide in Metabolic Dysfunction–Associated Steatohepatitis
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