眼底病治疗市场：从红海厮杀到价值重塑

近日，CDE官网显示，复宏汉霖/亿胜生物的贝伐珠单抗眼内注射液（HLX04-O）申报上市。HLX04-O是一款重组抗血管内 皮生长因子（VEGF）人源化单抗，HLX04-O的入场，使本就处于红海的眼底治疗市场混战更加激烈。目前，这一市场的格局也在发生重塑。 

VEGF与眼底疾病

随着全球老龄化加剧、生活方式变化、电子产品的普及等，眼科疾病的患者和市场正在逐年增加，用药需求不断提升。其中年龄相关性黄斑变性（wAMD）、糖尿病性黄斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）以及脉络膜新生血管（CNV）这四种视网膜疾病，是影响视力的主要原因，也是最常见的眼底疾病。

VEGF（血管 内皮生长因子）作为一类在细胞生长、血管生成和血管通透性调节中发挥关键作用的蛋白质家族，它在体内诱导血管新生，并能够促进血管渗漏，增加血管的通透性。VEGF在眼部过度表达可诱导异常的新生血管形成，血管通透性增加，加剧渗漏。因此，抗VEGF药物成为了治疗眼底疾病的有效手段。

抗VEGF药物持续迭代，市场格局不断重塑

抗VEGF药物在眼科的应用要从贝伐珠单抗说起，该药是一款靶向VEGF的人源化单克隆抗体IgG1，由基因泰克研发，于2004年获FDA批准上市，用于晚期转移性结直肠癌治疗。很快，医学界就出现了贝伐珠单抗超适应症治疗wAMD的案例。

2006年，基因泰克/诺华研发的雷珠单抗获FDA批准上市，成为首个获批用于wAMD治疗的抗VEGF单抗。与贝伐珠单抗相比，雷珠单抗的分子量更小，结构更精练，安全性更高。上市后其售价是贝伐珠单抗的几十倍，并且迅速占据市场，年销售额高达数十亿美元。

但是很快劲敌出现。2011年，再生元/拜耳研发的抗VEGF单抗阿柏西普（Eylea）获批上市，用于wAMD的治疗。上市后，阿柏西普迅速抢占雷珠单抗的市场份额，从2015年开始反超雷珠单抗，2022年其销售额达到了96.47亿美元，2023年虽略有下滑，但仍维持在90亿美元以上。 

就在阿柏西普大杀四方之时，2022年，罗氏推出双特异性抗体法瑞西单抗（Vabysmo）。法瑞西单抗能同时靶向Ang2（血管生成素-2）和VEGF-A，抑制Ang-2信号通路可改善血管稳定性并减轻炎症，凭借这一双重抑制机制，法瑞西单抗不仅能显著减少眼底渗出、稳定血管结构，还能将给药间隔延长至每4个月一次。

凭借卓越的有效性、患者依从性的提升以及机制上的创新，法瑞西单抗一上市便引爆了市场。2024年，销售额已达到44亿美元。 

面对法瑞西单抗的强势攻击，再生元于2023年迅速推出了高剂量版本的阿柏西普（8mg，Eylea HD），将治疗间隔延长至每4个月一次。目前，阿柏西普 8 mg已在 50 多个市场获批用于治疗 nAMD 和DME。

紧接着，罗氏在2024年推出了法瑞西单抗6.0mg单剂量预充式注射器版本（Vabysmo），用于治疗wAMD、DME和RVO继发黄斑水肿。这一预充针版本提前将药液储存在注射器中，提高了产品的使用便利性，减少了药液残留，并且可以降低二次注射污染的风险。如今，80%的法瑞西单抗患者已转向使用这款新剂型。

面对罗氏的穷追猛打，再生元怎能轻易言败。据公开资料，阿柏西普的预充式版本预计将于2025年面市。

而罗氏继法瑞西单抗之后，又基于DutaFab技术平台推进了下一代Ang2/VEGF-A双抗zifibancimig，该产品通过兼容港式给药系统（PDS）的设计尝试将治疗间隔延长至每6个月1次。

围绕VEGF靶点，以罗氏、再生元为主的MNC，从长效迭代、疾病治疗需求等角度，走出了各自的成功路径，并将眼底病治疗格局不断重塑。下半程，更多靶点组合以及技术路径将涌现，谁又能占据市场的制高点？ 

海内外药企共下场，眼底治疗进入“持久战”

在MNC之外，海外Biotech也在押注眼底治疗市场。今年5月，全球临床试验收录网站显示，Kodiak Sciences启动了IL-6/VEGF双抗药物KSI-101（Tabirafusp Alfa）的首个III期临床试验（PEAK）。这是全球第二款进入III期阶段的眼科双抗药物。 

KSI-101基于抗体生物聚合物偶联物（ABC）平台研发，通过抑制IL-6缓解炎症和水肿，并且具有每6个月给药1次的潜力。

在国内，一部分企业主要集中在仿制药开发层面，尤其是随着阿柏西普关键专利到期，更多中国药企参与其中。不过信达、荣昌生物等则选择创新竞争。

 信达开发了靶向VEGFR和人补体受体1（CR1）的融合蛋白依莫芙普，该药N端为VEGF结合域，能够抑制血管内皮细胞的生存、增殖，从而抑制血管新生；C端为补体结合域，能够通过特异性结合C3b和C4b，减轻补体活化介导的炎症反应。目前在nAMD的治疗临床试验已完成II期研究。

 荣昌的RC28是全球首 创VEGF/FGF双靶点融合蛋白，通过同时抑制VEGF和成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）通路，展现出优异的临床疗效。目前，RC28正在进行头对头阿柏西普的DME适应症III期研究。8月19日，荣昌生物再次发布好消息，将RC28在大中华区、韩国、泰国、越南、新加坡、菲律宾、印度尼西亚及马来西亚的权益授权给百年眼科巨头参天制药。荣昌生物将获得2.5亿元预付款，以及若干里程碑付款等，协议总金额为12.95亿元。参天制药的入局，给这个本就竞争激烈的赛道再添一把火。 

传统药物之外，创新还在继续。由于眼部是一个相对封闭的环境，具有免疫豁免特性，且眼睛体积小，病毒用量低，再加上许多眼科疾病由单基因突变引起，因此眼科疾病是基因治疗的理想选择。 

目前眼科领域有80多条在研基因治疗管线，进展最快的是艾伯维的ABBV-RGX-314（surabgene lomparvovec，sura-vec），该疗法以 AAV8为载体，包含一段编码抗VEGF单抗片段的基因序列。在II期研究中，针对wAMD的II期RGX-314-2103研究显示，14例患者接受高剂量ABBV-RGX-314（1.3x1011GC/眼，视网膜下注射）治疗6个月后，最佳矫正视力（BCVA）评分增加了8.6个字母。今年6月，艾伯维启动了ABBV-RGX-314的首个III期临床试验。

从单抗到双抗再到基因疗法，眼底疾病治疗一直在上演持久战。双抗和缓释给药系统在单抗基础上完成了效率迭代，基因疗法则将打破传统治疗局限，有可能使患者摆脱定期注射的烦恼。眼底疾病治疗早已是兵马混战，最后能立足的，唯有那些专注于对疾病本质的不断深挖，真正解决患者痛点的探索者。

参考来源：

1.CDE官网、clinicaltrials网站

2.FDA approves Roche’s Vabysmo prefilled syringe for three leading causes of vision loss.