Cell子刊：利用蝎子毒素开发的CAR-T细胞，治疗致命脑肿瘤

       胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的脑肿瘤，其治疗难题在于于患者之间以及肿瘤内部的表型异质性。

       氯毒素（CLTX）是一种来自蝎毒的多肽毒素，它通过一种涉及表面基质金属蛋白酶-2（MMP-2）的机制广泛结合到神经胶质瘤细胞，而不结合非恶性脑细胞或其他体细胞。因此，CLTX 可作为胶质母细胞瘤（GBM）的识别域，用来开发 CAR-T 细胞疗法。

       2025 年 8 月 14 日，希望之城的研究人员在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为：Chlorotoxin-directed CAR T cell therapy for recurrent glioblastoma: Interim clinical experience demonstrating feasibility and safety 的研究论文。

       该研究开发了一种氯毒素（CLTX）导向的 CAR-T 细胞疗法，用于治疗复发性胶质母细胞瘤，1 期临床试验的中期数据表明了其可行性和安全性。

       胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵袭性的脑肿瘤。尽管在多模式治疗方面取得了进展，包括手术切除、放疗、化疗、电场治疗和免疫治疗，但胶质母细胞瘤仍然十分具有致命性。CAR-T 细胞免疫疗法正在被探索作为一种改善胶质母细胞瘤预后的策略，并已显示出早期的希望，能够提高患者的反应率和生存率。然而，针对胶质母细胞瘤的 CAR-T 细胞治疗的总体响应率和持续时间仍然过低，尤其是与血液系统恶性肿瘤中观察到的显著临床反应相比。

       胶质母细胞瘤等实体瘤具有高度的可塑性和异质性，缺乏血液系统肿瘤所具有的广泛表达的靶抗原。免疫逃逸是 CAR-T 细胞疗法面临的主要障碍，因为肿瘤细胞群可以下调、隔离或突变靶抗原（克隆进化），或者先前存在的少量抗原阴性细胞群可以扩增以填补被靶向肿瘤细胞所腾出的空间（克隆扩增）。

       氯毒素（chlorotoxin，CLTX），其一种源自蝎毒的由 36 个氨基酸组成的多肽类毒素。研究显示，CLTX 能够选择性结合所有恶性级别的神经胶质瘤细胞及其他神经外胚层肿瘤细胞的细胞膜，但不与非恶性脑细胞或其他体细胞结合。这一关键发现在以 CLTX 作为肿瘤杀伤剂或成像剂载体的临床试验中得以验证，且试验表明 CLTX 本身对患者耐受性良好。后续研究进一步证实了 CLTX 对神经胶质瘤细胞具有广泛且高度选择性的结合能力。

       该团队之前开发了一种独特的基于毒素的 CAR-T 细胞--采用 CLTX 作为肿瘤识别域，在临床前研究中有效地引导 T 细胞识别并杀死神经胶质瘤细胞。这种多肽毒素的使用表明，CLTX-CAR-T 细胞能够结合并杀死多种患者来源的神经胶质瘤细胞，同时不会对大脑或其他器官中的正常细胞产生脱靶识别，突显了 CLTX-CAR-T 细胞在临床上的应用潜力。

       基于上述研究结果，研究团队启动了CLTX-CAR-T细胞治疗复发/难治性胶质母细胞瘤（GBM）及 IDH 突变型 4 级星形细胞瘤患者的 1 期临床试验。该临床试验以评估治疗安全性和可行性为总体目标，该论文报告了首批患者的中期观察结果，这些患者通过肿瘤切除术腔接受多轮剂量递增的 CLTX-CAR-T 细胞治疗。

       结果显示，在 4 名患者中，CLTX-CAR-T 细胞疗法耐受性良好，未出现剂量限制性毒性。四名参与者中有三人（75%）的最佳响应为病情稳定。CLTX-CAR-T 细胞在肿瘤腔积液中被检测到，在血液中的含量较低。人类抗嵌合抗原受体（CAR）抗体检测未发现靶向 CLTX-CAR 的体液免疫原性。这些观察结果支持对 CLTX-CAR 疗法进行进一步的临床评估。

       研究团队表示，将在试验完成后会发布一份报告来描述全部试验结果，而目前的发现也促使了 CLTX-CAR T 细胞疗法的进一步开发，团队目前正在探索可能提高 CLTX-CAR-T 细胞效力的途径，包括对多肽配体（目前为未修饰的 CLTX 序列）进行可能的修改、CAR 骨架的调整以及对 T 细胞本身的改造。此外，还在考虑联合治疗策略以支持 CLTX-CAR-T 细胞的持久性和有效性。这些策略包括使用淋巴细胞耗竭或辐射进行预处理、添加检查点抑制剂以及/或者对 CAR-T 细胞进行改造以使其具有转化生长因子-β（TGF-β）抗性。

       论文链接：

       https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00375-1