DLL3赛道热度飙升：60+在研药竞逐，涉及双抗、三抗、ADC、细胞疗法、核药

　　8月5日，信达生物1类新药IBI3009在国内递交的第二项临床试验申请获CDE受理。据公开资料，IBI3009是基于信达生物专有的新型拓扑异构酶I抑制剂（TOPO1i）平台设计开发的一款DLL3靶向ADC，在多个肿瘤负荷小鼠模型（尤其在化疗耐药肿瘤类型）中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并具有良好的安全性特征。

　　目前，IBI3009已在澳大利亚、中国和美国获获批临床，并于2024年12月完成1期临床研究首例患者给药。值得一提的是，2025年１月，信达生物与罗氏就IBI3009达成全球独家许可协议，交易总金额超10亿美元。

　　DLL3是Notch信号通路的一个关键蛋白，在正常组织中低表达，但在特定癌种尤其是SCLC和其他神经内分泌肿瘤中显著过度表达。而且，研究发现DLL3的过表达与多种神经内分泌肿瘤的肿瘤进展、不良预后和去分化相关。

　　DLL3被认为是SCLC和其它神经内分泌肿瘤治疗的潜力靶点。据 Insight数据库，最近一年多DLL3在研管线数量急剧飙升，目前已突破60款。不过目前获批的DLL３靶向药仅一款，即安进的塔拉妥单抗（Tarlatamab，AMG 757）。

　　塔拉妥单抗是一款靶向DLL3/CD3潜在“first-in-class”的双特异性T细胞衔接蛋白，2024年5月获FDA加速批准，用于治疗铂类化疗期间或之后病情进展的广泛期SCLC。塔拉妥单抗市场表现不错，据悉其2025年第一季度销售额达8100万美元。业界看好该药，波士顿咨询公司分析师预测其销售额峰值有望达到约11亿美元。

　　塔拉妥单抗的成功点燃了DLL3赛道。据Insight数据库，目前全球在研DLL3靶向药超60款，其中26款进入临床试验阶段。DLL3靶向药非常多元化，涉及ADC、双抗、三抗、CAR-T、CAR-NK、核药等，其中ADC是DLL3靶向药研发的主流。

　　在研DLL3靶向ADC中，恒瑞医药的SHR-4849进展最快，最快适应症已进入２期临床。SHR-4849采用自由的拓扑异构酶抑制剂毒素进行偶联，采用GGFG连接子，DAR值为8，在临床前的多种CDX及PDX模型中展现良好抗肿瘤活性。已公布的１期临床试验结果显示：在11位可评估的SCLC患者中，SHR-4849取得了73%的客观响应率，且整体安全性良好。

　　宜联生物/再鼎医药的ZL-1310处于1/2期临床，其由抗DLL3单抗与新型喜树碱衍生物连接作为其有效载荷，有潜力利用肿瘤微环境克服第一代ADC遇到的相关挑战，包括脱靶有效载荷毒性。已公布的临床试验数据显示：ZL-1310二线治疗SCLC最佳亚组（1.6 mg/kg剂量组）的ORR达79%，DCR高达100%。而且，ZL-1310在低剂量组（<2.0 mg/kg）中展现出良好的安全性，3级及以上TRAEs发生率仅为6%，无导致药物停用或死亡的TRAEs。

　　复旦张江的FZ-AD005、信达生物的IBI3009、石药集团的SYS6040等处于１期临床。

　　在研DLL3靶向双抗中，凡恩世的PT217（Peluntamig）、BI的BI 764532（Obrixtamig）处于２期临床。其中PT217是一款全新DLL3/CD47靶向双抗，曾被FDA授予治疗广泛期SCLC、前列腺神经内分泌癌的快速通道资格。BI 764532是一款靶向DLL3/CD3的IgG样双特异性TCE，在经治广泛期SCLC和其他神经内分泌癌人群中表现出令人鼓舞的单药活性，曾被FDA授予治疗表达DLL3的晚期或转移性肺大细胞神经内分泌癌的快速通道资格。

　　恒瑞医药的SHR-7787和齐鲁制药的QLS31904处于１期临床，这两款药物 均是DLL3/CD3靶向双抗。

　　在研DLL3靶向三抗中，泽璟制药的Alveltamig（ZG006）进展最快，处于2期临床。Alveltamig靶向CD3和两个不同的DLL3表位，在小鼠肿瘤模型上具有显著的肿瘤抑制作用，可导致显著比例的小鼠肿瘤完全消退。2025 ASCO上公布的临床试验数据显示：Alveltamig单药10 mg Q2W和30 mg Q2W剂量在三线及以上SCLC患者中均展现出显著的抗肿瘤活性和良好的安全性。2025年7月，Alveltamig被CDE纳入突破性治疗品种，药治疗既往经含铂化疗及至少1种其它系统治疗后（三线及以上）复发或进展的晚期SCLC。

　　Harpoon的HPN328处于1/2期临床，其靶向CD3、DLL3和ALB（白蛋白）三个靶点。与其它双特异抗体相比，HPN328渗透性较强。

　　在研DLL3靶向细胞疗法中，先博生物的SNC115、贝特药业的BHP01、传奇生物的LB2102、安进的AMG 119等进展较快，处于１期临床，其中贝特药业的BHP01是款多靶向CAR-T疗法，作用于PD-L1/CD137/DLL3三个靶点。

　　在研DLL3靶向核药中，诺华的[225Ac]Ac-ETN029、Abdera Therapeutics的[225Ac]-ABD147进展较快，已进入１期临床。

　　除了在研管线丰富，频繁的企业合作也进一步印证了DLL3赛道的火爆：2023年4月，再鼎医药与宜联生物达成战略合作，获得YL121的全球开发及商业化独家权益；2023年11月，诺华与传奇生物签订独家全球许可协议，获得开发、制造和商业化LB2102的全球独家权利；2024年1月，默沙东6.8亿美元收购Harpoon，获得HPN328；2025年1月，信达生物与罗氏就IBI3009达成全球独家许可协议，交易总金额超10亿美元；2025年1月，恒瑞医药将SHR-4849在除大中华区以外的全球开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国IDEAYA Biosciences 公司，潜在付款总额达10.45亿美元。

　　总结

　　作为SCLC和其它神经内分泌肿瘤治疗的潜力靶点，DLL3引得国内外药企积极布局。除了首 款获批的塔拉妥单抗，全球多款在研DLL3靶向药进入临床。值得一提的是，DLL3靶向药非常多元化，涉及双抗、三抗、ADC、细胞疗法和核药等，并引得多家药企牵手合作。我国药企在DLL3靶向药领域的表现相当亮眼，从最初的引进到出海也说明了这一点。期待在药企的不懈努力下，DLL3靶向药再上新高。