水是生命之源，在制药行业更是"质量之源"--从原料溶解到设备清洗，制药用水的品质直接影响药品的安全性和有效性。然而，在GMP严格监管下，制药用水系统的验证与维护往往面临高成本、长周期、严标准的挑战：高温循环能耗居高不下，微生物控制与流速管理需持续投入，传统验证方法效率低下，如何在保障合规的前提下实现降本增效，成为药企高质量发展的主题，住房和城乡建设部主导制定的《医药生产用水系统通用规范》征求意见稿应运而生，为制药用水系统的日常维护及企业验证过程提供了明确依据和参考指南。本文将系统介绍医药生产用水验证的全过程，包括设计确认（DQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ），帮助制药人全面理解这一重要质量保证体系。
一、制药用水系统的分类
在GMP药厂中，生产用水被称为制药用水或工艺用水，其根据不同的使用范围被细分为饮用水、纯化水、注射用水和灭菌注射用水。每种类型的制药用水都有其特定的适用场景和质量要求，常见类型如下表。
二、制药用水系统确认主要重点关注项目
根据《医药生产用水系统验证规范》，医药生产用水系统必须进行确认与验证，其范围和程度应基于风险评估结果确定。当系统发生变更或定期质量回顾分析发现问题时，企业应进行再确认或再验证。验证工作应遵循"质量源于设计"（QbD）理念，通过生命周期管理确保水系统始终处于受控状态。验证不是一次性活动，而是贯穿系统设计、安装、运行和维护全过程的持续质量保证措施。制药用水系统确认主要项目和可接受标准如下：
1.设计确认（DQ）
设计确认是验证的第一步，目的是确保系统设计符合用户需求和法规要求。DQ建议重点关注以下内容（示例）：
在进行设计确认（DQ）时，建议重点关注以下内容：
(1) 首先，用户需求说明（URS）是整个验证工作的基石，应明确水质标准（如药典要求）、产能需求、系统功能等关键参数，确保其详细且可测量。
(2) 其次，对设计文件进行细致审查，包括工艺流程图（P&ID）、设备选型、控制系统设计等，以确保设计能够完全满足URS的要求。
(3) 在系统关键点评估方面，需重点关注纯化水、注射用水和纯蒸汽的制备能力，材质选择（通常要求316L不锈钢，且经过电抛光处理），储存和分配系统的设计参数（如容量、流速、温度等），以及防止微生物滋生的关键设计（如坡度、死角控制、可排尽性等）。此外，还需评估取样点位置的合理性，生物膜风险控制措施，以及纯蒸汽系统的特殊要求（如支管引出点、疏水阀位置）。
(4) 最后，要确认清洗和消毒方案是否完善，确保系统设计能够支持有效的清洗消毒程序，包括CIP（在线清洗）和SIP（在线灭菌）功能。设计确认完成后，应形成正式报告，详细记录所有审查结果和必要的设计变更，为后续的验证工作提供依据。
2.安装确认（IQ）
安装确认目的是验证系统已按照批准的设计规范正确安装。IQ建议重点关注以下内容（示例）：
在进行安装确认（IQ）时，建议重点关注以下内容：
(1) 首先，核查安装条件，确保安装环境（如厂房、公用系统）符合要求。
(2) 其次，检查技术文件的完整性，包括设备手册、安装指导文件等。接着，审查关键安装记录，如管道系统的规格、焊接记录（包括焊工资质、焊接参数、内窥镜检查报告），以及与水质直接接触部件的材质证书、压力测试报告和仪表校准证书。同时，对系统安装合规性的关键点进行核算或核查，包括储罐喷淋球覆盖率测试、呼吸器完整性测试、阀门类型和安装方向、死角核查（通常要求<3D原则）、坡度确认（通常≥1%）以及取样阀位置合理性。
(3) 最后，检查验收测试报告，包括工厂验收测试（FAT）和现场验收测试（SAT）结果。安装确认过程中，应详细记录所有检查结果，并对发现的偏差进行分析和处理，确保安装工作符合设计要求和法规标准。
3.运行确认（OQ）
运行确认旨在证明系统能够在设计范围内正常运行。OQ建议重点关注以下内容（示例）：
在进行运行确认（OQ）时，建议重点关注以下内容：
(1) 首先，确认用户需求和安装确认报告已准确无误，确保系统安装符合设计要求。
(2) 其次，核查标准操作规程（SOP）、操作手册、维护手册和取样方案等文件是否已准备就绪，为系统的运行和维护提供明确指导。同时，检查操作和维护人员的培训记录，确保他们具备必要的操作技能和知识。在控制系统测试方面，需验证访问权限设置、关键参数报警功能（如电导率、TOC超标报警）以及数据记录和存储功能是否正常。关键运行参数验证包括系统产能、循环系统流速、温度维持能力（注射用水通常>70℃循环）、在线监测参数（TOC、电导率）的准确性以及纯蒸汽质量（不凝性气体、过热度、干度）。
(3) 此外，还需验证在线清洗（CIP）和在线消毒（如巴氏消毒、纯蒸汽灭菌）的效果。运行确认应在模拟正常生产条件下进行，全面验证系统在各种工况下的稳定性，确保其能够持续稳定地生产出符合质量要求的用水。
4.性能确认（PQ）
性能确认是验证的最后阶段，目的是证明系统能够持续稳定地生产符合质量要求的水。PQ建议重点关注以下内容（示例）：
在进行性能确认（PQ）时，建议重点关注以下内容，性能确认分为三个阶段：
(1) 第一阶段至少持续两周，系统应连续运行。在此阶段，需审查运行确认报告，确保系统运行参数在规定范围内，包括消毒、清洗程序和范围。同时，评估操作、清洁、维护过程是否符合标准操作规程，检查污染控制策略和取样计划的合理性。对水质检测关键点及关键指标进行全面监测，包括制备机组进水和出水水质、各单元操作输出水质、储存罐内水质、主循环系统和子循环系统回水管水质、独立循环系统中的使用点前后水质以及使用点出口水质，重点检测总有机碳、电导率、微生物和内毒素（注射用水）。此外，制定警戒限和纠偏限，并明确超限度后的应对措施。
(2) 第二阶段在第一阶段合格后进行，至少再持续两周，系统继续连续运行。在此阶段，重复第一阶段的所有检测项目，验证按标准操作规程运行的结果与用户需求说明的一致性。根据第一阶段的数据，调整取样计划，确定警戒限和纠偏限，并起草确认报告初稿。
(3) 第三阶段至少持续十二个月，主要关注数据库的建立和维护，分析季节因素对数据的影响趋势，验证在线取样分析与离线取样分析的等效性。基于长期数据，确立最终的警戒限和纠偏限，完成正式版确认报告或验证报告，并制定正式版取样计划。性能确认应确保系统在长时间运行中持续稳定地生产出符合质量要求的用水，为药品生产的用水安全提供有力保障。
参考文献
[1] 中国药典委员会官网、住房和城乡建设部官网等
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