登上Cell子刊封面，中国药科大学揭示酪氨酸激酶抑制剂通过肠道菌群增强癌症免疫疗法

       靶向 PD-1 的免疫检查点阻断（ICB）疗法为部分癌症患者带来了长期的临床益处。然而，只有 10%-30% 的实体瘤患者对 PD-1 阻断疗法有响应，而且一些部分有响应的患者最终仍会出现癌症进展。因此，探究无响应的原因并找到提高癌症免疫疗法疗效的可行方法迫在眉睫。

       近期，抗 PD-1 抗体与化疗药物或靶向治疗药物联合治疗的临床结果令人鼓舞。在临床前的小鼠模型和观察性癌症患者队列中，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与 PD-1/PD-L1 抑制剂的联合疗法优于单药治疗，但仍有部分癌症患者对联合疗法的响应率较低。尽管潜在机制尚不明确，但有证据表明，TKI 可调控肠道微生物群，这促使我们探究肠道微生物群与 TKI 之间的相互作用是否会影响免疫检查点阻断（ICB）疗法的治疗效果。

       宿主与肠道微生物群之间的相互作用会影响癌症的发展进程和治疗反应。尽管酪氨酸激酶抑制剂（TKI）与免疫检查点阻断（ICB）疗法的联合使用，改善了癌症治疗效果，但仍有部分癌症患者对治疗响应不佳，这种异质性的潜在介导因素尚不清楚。

       在这项最新研究中，研究团队证明了 TKI 可通过增加肠道细菌 Muribaculum gordoncarteri 及其代谢产物尿刊酸（Urocanic acid，UCA）的丰度来增强免疫治疗反应。

       该研究表明，UCA 可通过抑制肿瘤血管内皮细胞中的 p65 来减少髓源性抑制细胞（MDSC）的募集，其机制涉及 CXCL1-CXCR2 信号轴。从机制上来说，UCA 选择性地与 IκBα 的天冬氨酸 31 残基结合，并抑制其在丝氨酸 32 位点的磷酸化。与无应答者相比，临床上对免疫检查点阻断（ICB）疗法有应答者的粪便中 UCA 浓度更高，Muribaculum gordoncarteri 的水平也更高，这表明两者均可作为 ICB 治疗响应的潜在预测生物标志物。

       该研究的核心发现：

       · TKI 增加了 Muribaculum 菌的丰度及其代谢产物 UCA 的水平；

       · UCA 与 IκBα 结合并抑制内皮细胞中 NF-κB 的激活；

       · UCA 通过减少 CXCL1 介导的髓源性抑制细胞（MDSC）浸润来增强对抗 PD-1 单克隆抗体的敏感性；

       · 临床上 ICB 治疗响应者体内 UCA 和 Muribaculum gordoncarteri 的水平更高。

       论文链接：

       https://www.cell.com/cell-host-microbe/fulltext/S1931-3128(25)00155-6