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环境敏感型水凝胶（Environment-Sensitive Hydrogels）是一类能够响应外界环境刺激（例如pH、温度、光、酶等）并发生物理或化学性质变化的智能材料。其独特的响应性使其在药物递送领域展现出巨大潜力，可实现药物的靶向释放、精准控释和减少副作用。本文探讨了环境敏感型水凝胶的分类及其作用机制，重点分析了其在眼部疾病、口腔疾病、皮肤疾病、肿瘤治疗等领域的具体应用案例，并展望了未来的发展方向。
近年来，"环境敏感型水凝胶"的新型药物递送系统逐渐崭露头角，为药物递送领域带来了新的希望。其能够根据不同的生理环境发生相转化，在用药局部形成半固体凝胶，从而延长药物停留时间，实现持续释药，并减少刺激。
什么是环境敏感型水凝胶？
简单来说，环境敏感型水凝胶是一种"智能"材料，能够感知并响应体内环境的各种变化，如温度、pH值、离子强度、光照和酶等。根据响应因素的不同，环境敏感型水凝胶可分为多种类型。
●温度敏感型水凝胶
温敏型水凝胶系指其网络结构受温度变化影响而产生体积变化进而发生溶胶-凝胶转变[1]。此类型凝胶的重要特征是在临界溶液温度（LCST）以下是溶液，在LCST以上则形成凝胶。例如，常用温度敏感型聚合物包括聚N-异丙烯基酰胺（pNIPAAm）和泊洛沙姆（poloxamer），它们在特定温度下会发生溶胶-凝胶转变，常用于鼻腔、眼表、注射给药。
●pH敏感型水凝胶
pH敏感型水凝胶体系中含有大量可解离基团，其胶凝行为是电荷间相互排斥作用导致分子链伸展与相互缠结造成的。例如，卡波姆（carbopol）的结构中含有大量可解离基团，在不同pH值下表现出不同的胶凝行为，适用于眼部、口腔和肠道给药。pH值为6-12时，卡波姆凝胶黏度最大[2]。
●离子敏感型水凝胶
离子敏感型水凝胶主要是由于某些高分子聚合物对外界离子强度响应从而发生结构或构象的可逆变化，完成由溶液向凝胶的转化。成人鼻腔中每天鼻液量为1.5-2 mL，并富含阳离子（Na+、K+、Ca2+）；泪液中也有丰富的Na+、K+和Ca2+，因此离子敏感型水凝胶适用于鼻用、眼用制剂。例如，去乙酰结冷胶（DGG）是最常见的离子敏感型聚合物，它与多价阳离子形成凝胶结构，适用于鼻腔、眼表和口服给药。
●光敏感型水凝胶
光敏感型水凝胶是一类可响应光信号而发生物理或化学性质变化的智能型凝胶。在光照下，光敏基团经过光电离过程所产生的离子扰乱了凝胶介质的渗透平衡；水分子和离子被驱入或驱出凝胶网络以补偿渗透性不平衡，最终导致宏观表现上凝胶溶胀或收缩。例如，光敏感型水凝胶的典型材料主要包括偶氮苯类化合物、金纳米颗粒，能够精准控制药物释放。
●磁敏感型水凝胶
磁敏感型水凝胶一般载顺磁性氧化铁纳米粒（SPIONs），其一个重要的生物学机制是在外磁场作用下可被远程加热。因此，可利用热疗与放疗、化疗结合提高肿瘤治疗效果。基于SPIONs的凝胶生物相容性较好，也可选择性杀死M059K胶质母细胞瘤细胞[3]。另外，通过聚醚砜、pNIPAAm纳米粒凝胶和氧化铁磁性纳米粒协同作用可在80℃高温下控制纳米多孔屏障层的溶胀和去溶胀，可实现药物可控释放。
环境敏感型水凝胶有何优势？
环境敏感型水凝胶与传统药物递送系统相比，具有以下优势：
●延长药物停留时间
凝胶在用药局部形成半固体，减少药物流失，延长药物作用时间。
●持续释药
凝胶的半固体状态可以控制药物释放速度，实现持续释药。
● 减少刺激
凝胶的半固体状态可以减少药物对周围组织的刺激，提高患者依从性。
●给药途径多样
环境敏感型水凝胶可以用于多种给药途径，如经皮、眼用、口服、鼻用、阴道用、直肠用和注射等。
环境敏感型水凝胶有何应用？
环境敏感型水凝胶在临床应用中具有广阔前景，可以用于治疗多种疾病。
●眼部疾病
眼部给药可用于治疗青光眼、干眼症、损伤修复、真菌性角膜炎、老年性黄斑病变和糖尿病视网膜病变等。眼用环境敏感型水凝胶一般以亲水性聚合物为载体,给药后基于温度、离子等外界因素改变从溶液转变成半固体凝胶态，基于生物黏附性在眼表停留可延长药物作用时间，减少用药次数，且生物相容性较好。
●口腔疾病
环境敏感型水凝胶适用于口服给药，尤其是口腔黏膜局部给药，具有局部停留时间延长、起效快和使用方便的优点,适用于口腔溃疡、口腔黏膜肉芽肿性疾病、牙龈炎和牙周炎等。例如，以泊洛沙姆407、结冷胶和卡波姆934为凝胶基质制备了盐酸莫西沙星凝胶，其凝胶温度为36℃，胶凝时间为102 s，且该凝胶可明显改善牙周炎症状[4]。
●妇科疾病
以羟丙基甲基纤维素作为生物黏合剂、结冷胶作为离子敏感聚合物、NaCl作为等渗调节剂，制备了载克林霉素离子敏感型水凝胶，具有高澄清度、无刺激性、载药量高、滞留时间长和生物利用度高的优点。例如，阴道给药姜黄素水凝胶能明显抑制白色念珠菌生长、阴道黏膜水肿及炎性增生，且降低炎性因子TNF-α及IL-1β表达，可用于治疗霉菌性阴道炎[5]。
●精神疾病
鼻腔内表面积大，毛细血管丰富，也特别适用于环境敏感型水凝胶给药，尤其鼻腔独有的三叉神经、嗅神经通路为脑靶向递送提供了一种新策略，可用于神经退行性疾病、神经修复、焦虑/抑郁等精神疾病的治疗。例如，采用温度敏感型聚合物泊洛沙姆407制备的粉防己碱温度敏感型水凝胶可明显提高微波脑损伤导致的空间记忆力和自发活动下降。与口服给药相比,其达峰时间缩短（4.8 h vs 8.4 h），脑靶向指数是口服给药的2.26倍。
●肿瘤疾病
室温下将壳聚糖溶液注入肿瘤内,在β-甘油磷酸酯作用下可自动凝胶化，用于在体内实现安全、高效的结肠癌热疗和化疗。此外，加州大学团队还设计了一种pH敏感型水凝胶，负载阿霉素（DOX），在肿瘤部位释放率可达90%，而在正常组织中仅释放5%以下。
●皮肤疾病
由于环境敏感型水凝胶具有成胶迅速、载药量高、释放可控和刺激性小等优点,在经皮给药制剂中应用很广泛,可用于痤疮、湿疹、促创面愈合等。例如，载骨髓间充质干细胞的温敏水凝胶在用药局部可快速实现溶液-凝胶转变，显著促进伤口闭合、上皮细胞增殖和上皮再形成，并减少伤口及周围组织的炎症反应[6]。
总结
环境敏感型水凝胶凭借其精准的响应性和多功能性，已成为药物递送领域的研究热点。未来，环境敏感型水凝胶的研究方向包括：开发新型敏感型聚合物，提高凝胶性能和安全性；与其他剂型结合，实现缓控释和靶向递送等。总而言之，环境敏感型水凝胶作为一种新型药物递送系统，具有广阔的应用前景，随着材料科学与生物医学的交叉融合，未来有望实现更高效、更安全的个性化治疗方案，推动精准医疗迈向新高度，并为个体化和智能化医疗做出重要贡献。
参考资料：
[1] Klouda L, Perkins KR, Watson BM, Hacker MC, Bryant SJ, Raphael RM, Kasper FK, Mikos AG. Thermoresponsive, in situ cross-linkable hydrogels based on N-isopropylacrylamide: fabrication, characterization and mesenchymal stem cell encapsulation. Acta Biomater. 2011 Apr;7(4):1460-7. doi: 10.1016/j.actbio.2010.12.027.
[2] 朱海彦,杨凤霞.pH敏感型原位凝胶的研究进展[J].齐鲁药事,2006,(8):486-488.
[3] Meenach SA, Hilt JZ, Anderson KW. Poly(ethylene glycol)-based magnetic hydrogel nanocomposites for hyperthermia cancer therapy. Acta Biomater. 2010 Mar;6(3):1039-46. doi: 10.1016/j.actbio.2009.10.017.
[4] Swain GP, Patel S, Gandhi J, Shah P. Development of Moxifloxacin Hydrochloride loaded in-situ gel for the treatment of periodontitis: In-vitro drug release study and antibacterial activity. J Oral Biol Craniofac Res. 2019 Jul-Sep;9(3):190-200. doi: 10.1016/j.jobcr.2019.04.001.
[5] 陈晓,谌文元,麻培培,等.姜黄素温度敏感型原位凝胶治疗霉菌性阴道炎的研究[J].国际药学研究杂志,2017,44(10):947-952.DOI:10.13220/j.cnki.jipr.2017.10.008.
[6] Hashmat D, Shoaib MH, Ali FR, Siddiqui F. Lornoxicam controlled release transdermal gel patch: Design, characterization and optimization using co-solvents as penetration enhancers. PLoS One. 2020 Feb 27;15(2):e0228908. doi: 10.1371/journal.pone.0228908.
作者简介：Sophia，主要从事生物医药行业发展研究、药物科普等方面工作。
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