金笔奖|质量研究进阶利器：探索性研究

       探索性研究是指在国家药品抽检过程中，承检机构照国家药品标准以外的检验项目和检测方法对药品进行检测，以深入挖掘潜在的药品质量风险，为加强药品监管提供技术支持。

       2025药典编制大纲提出“充分利用国家药品抽检成果推进国家标准修订，加强成果向国家标准转化”。因此，探索性研究中所采用的检验项目和方法，具有前瞻性，企业应当从中总结经验，提高药品的质量控制水平。

       本文结合具体实例，阐述了分析人员“利用探索性研究”的几种情形，旨在抛砖引玉，供同行借鉴参考，并在文末附上《国家药品抽检探索性研究情况》的查询方式，方便读者学习。

       第一部分：“利用探索性研究”的几种情形

       01 强化入厂产品的质量把控

       据《国家药品抽检年报（2023年）》显示，中药饮片存在掺杂掺伪、加工炮制规范、农药残留等问题，提示生产企业应强化主体责任意识，从源头把控药材质量，严格投料药材入厂检验。^【1】

       对于生产企业来说，入厂检验如不能有效防控“劣质、掺假饮片”的进厂，无疑是赔了夫人又折兵。钱打了水漂不说，还有可能引发严重的药害事件，给企业带来巨大损失。

       以“硼砂蚕掺伪僵蚕（炒僵蚕）”为例，硼砂浸泡加工的伪品僵蚕经过炒制后掺入正品僵蚕极难辨别，照《中国药典》进行检测无法区分伪品。但伪品所含的硼砂在胃酸作用下可转变为硼酸，一次摄入过多会导致急性中毒；长期过量摄入会导致硼砂在人体内蓄积，严重的会引起呕吐、腹泻、红斑、休克、昏迷等中毒症状。《国家药品抽检探索性研究情况（第十二期）》发布了僵蚕、炒僵蚕中硼砂的检查方法（紫外-可见分光光度法）^【2】，可以区分硼砂蚕掺伪品。

       对于企业来说，在药典的基础上增加检验项以避免“劣质、掺假饮片”的进厂，无疑是有益的。

       诸如此类的掺伪检查方法，还有麦冬、川贝母、藏柴胡，理枣仁等。

       02 缩短分析方法开发时限

       自国家药品抽检专栏开通以来，迄今已发布十二期《国家药品抽检探索性研究情况》，共涉及683个品种。发布内容描述了已发现的问题，并公开检验方法、承检机构及联系方式，企业可与承检机构进行沟通交流。

       以“盐酸倍他司汀片”为例，USP、EP、JP、BP均未收载，Chp2020虽收载了该品种的质量标准，但未设置有关物质检查项。“盐酸倍他司汀”原料药在USP、Chp中有收载，Chp有关物质检查法中，仅控制未知杂质限度0.2%，总杂0.5%^【3】。USP有关物质检查法中，控制了特定杂质A、B、C，限度均为0.2%，且杂质A、B相对主成分的响应因子不在0.9-1.1范围内^【4】。从质量严控的角度，“盐酸倍他司汀片”有关物质检测方法可优先参考USP原料药测定方法，由于本制剂的剂型为糖包衣，可能产生5-羟甲基糠醛（2类遗传毒性杂质），需对该杂质进行研究。

       《国家药品抽检探索性研究情况（第十二期）》发布了盐酸倍他司汀片有关物质测定方法，其分析方法与USP有所差异，主要为：有机相比例、流速、柱规格、柱温不同^【2,4】。笔者根据网站中发布的联系方式与承检单位（辽宁省药检院）沟通，得到如下回复：USP原料药测定方法不适用于“盐酸倍他司汀片”，因为片剂中产生的杂质5-羟甲基糠醛出峰时间较早，受辅料峰干扰，故在USP分析方法的基础上进行了调整，实现了各杂质的良好分离。

       上述案例通过各国质量标准查询+探索性研究资料，在未进行实验的情况下，就确定了分析方法，提高了分析人员的工作效率。

       03 扩展分析方法开发思路

       对于化学药品，有关物质分析方法通常为方法开发中的重点，而对于中药复方制剂，虽无需建立有关物质方法，但应尽可能建立多成份或多组分的含量测定方法，由于中药复方制剂的药味多、基质干扰多，其含量测定方法的开发也并不简单。从《国家药品抽检探索性研究情况》发布的中药复方制剂含量测定方法中，我们可以学习借鉴，以扩展分析方法开发的思路。

       《国家药品抽检探索性研究情况（第十一期）》发布“更年宁中黄芩苷、汉黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素、芍药苷、橙皮苷、丹酚酸B的多成分含量测定方法”，采用HPLC-UV梯度洗脱，其中0~8分钟波长为280nm，8~20分钟波长为230nm，20~55分钟波长为280nm，55~70分钟波长为326nm^【5】。这种多波长切换方式在中药复方制剂含量测定中十分常见，如：半夏糖浆中多指标含量测定方法、辛芳鼻炎胶囊中多组分含量测定方法等。

       笔者分析，多波长切换的优点包括：①适应多种指标性成分的紫外吸收差异；②通过波长的调整，消除某些基质干扰。

       第二部分：探索性研究查询方法

       方式一：登录中检院官网（https://www.nifdc.org.cn/nifdc/），搜索栏直接输入：国家药品抽检探索性研究情况。

       方式二：登录中检院官网，在“办事大厅”栏目项下选择“国家抽检管理”，可同时查到《国家药品抽检探索性研究情况》及《国家药品抽检年报》。

       方式三：截止目前，中检院已发布《国家药品抽检探索性研究情况》累积十二期（共计683个品种），为方便读者快速查阅，笔者特汇总发布情况及相关链接如下。

       参考文献：

       【1】《国家药品抽检年报（2023年）》

       【2】《国家药品抽检探索性研究情况》（第十二期）

       【3】 中国药典2020年版，盐酸倍他司汀

       【4】 USP-NF2024，Betahistine Hydrochloride

       【5】《国家药品抽检探索性研究情况》（第十一期）

       作者简介：@醒醒，从事7年的药物分析质量研究，在药物分析方面已有一定的经验和心得。有较好的文字功底，希望与大家一起分享经验所得。